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1、规范应用抗血小板药物,动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础,不稳定心绞痛,无Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成事件 (心梗, 卒中, 心血管死亡),斑块破裂,血小板粘附、激活、聚集,血栓形成,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc 2006;81:59-68. Davies MJ. Hea
2、rt 2000;83:361-366.,动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗,动脉血栓： 动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少 抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和治疗,静脉血栓： 静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少 抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗,Gross PL, et al. Clin Pharmacol 451:914-8.,内 容,抗血小药物种类及药理作用 冠心病的抗血小板治疗 缺血性脑卒中和TIA的抗血小板治疗 心房颤动 周围动脉疾病( PAD)的抗血小板治疗 心脑血管疾病的一级预防 抗血小板治疗的其他主要问题,FDA批准的 口服抗血小板药物,双嘧达莫 （潘生丁）
3、,阿司匹林,噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,半个世纪以来抗血小板药物的发展,不同抗血小板药物的作用靶点,Meadows TA, Bhatt DL. Circ Res 2007;100:1261-1275. Desai NR, Bhatt DL. JACC Cardiovasc Interv. 2010;3:571-583.,PAR:蛋白酶活化受
4、体 PDE:磷酸二酯酶 PG:前列腺素TXA2：血栓素A2 AA：花生四烯酸COX：环氧酶 GP:糖蛋白 cAMP:环磷酸腺苷 cGMP:环磷酸鸟苷,最具代表性研究为ISIS-2研究（17187例患者）,ISIS-Group. Lancet 1988;2:349-60.,80年代中期，阿司匹林和溶栓治疗 在ACS治疗中的地位得以确立,P2Y12受体抑制剂的发展,第一代：噻氯匹定(1991年上市),第二代: 噻吩吡啶类,氯吡格雷(1997年上市),普拉格雷（2009年上市）,第三代: 环戊三唑嘧啶类(CPTP) 快速、强效、一致 双重抑制、可逆结合,替格瑞洛(2011年上市),活性巯基可与P2Y
5、12受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合,潘迅等. 化工时刊 2009;23：51-55. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ahead of print,第一代P2Y12受体抑制剂 噻氯匹定因严重不良反应被淘汰,噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应,包括中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和再生障碍性贫血。,第二代P2Y12受体抑制剂的局限性-氯吡格雷,1. 起效较缓慢 2. 作用较中效 3. 人群变异多 4. 作用不可逆,氯吡格雷-起效缓慢、抑制作用中等,Montalescot G
6、 et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.,ALBION研究：103 名NSTE-ACS患者，随机接受氯吡格雷300, 600或 900 mg治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间, 600mg vs. 300mg：P0.05 * 900mg vs. 300mg：P10%,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:1188-1199.,该研究在稳定型冠心病人群中进行，替格瑞洛仅适用于ACS患者。IPA(血小板聚集抑制）临床意义尚未确定,RESPOND研究，采用交叉设计，评价两种药物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg负荷
7、剂量，替格瑞洛180mg负荷剂量,RESPOND: 氯吡格雷应答者的血小板聚集抑制,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:1188-1199.,第三代P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的临床获益,治疗ACS患者： 目前P2Y12受体抑制剂中，在阿司匹林治疗基础上，唯一与氯吡格雷比较进一步降低心血管死亡率 疗效增强同时，不增加大出血，具有显著的临床净获益,普拉格雷未能进一步降低ACS患者心血管死亡,TRITON TIMI38研究,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,TRITON TIMI38: 试验
8、入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。主要疗效终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成。主要安全终点：非CABG相关TIMI主要出血。,65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考,180mg 负荷剂量,替格瑞洛 (n=9,333),*计划行直接 PCI 的 STEMI 患者随机分组，但他们可能并未接受 PCI1 300-mg 负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外 300-mg 需基于研究者的决定1 PLATO 研究较与既往在ACS患者
9、中进行的研究相比，拓宽了大出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何大出血事件3,90mg bid + 阿司匹林 维持剂量,300mg -600mg负荷剂量,75mg qd + 阿司匹林 维持剂量,氯吡格雷 (n=9,291),主要疗效终点: 心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点: PLATO定义的总体主要出血,ACS 患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*)N=18,624, 24 小时,第 1 个月,第 3 个月,第 6 个月,第 9 个月,第 12 个月,随访 2,随访 3,随访 4,随访 5,随访 6,初始治疗措施2药物治疗 (
10、n=5,216 28.0%)侵入性治疗(n=13,408 72.0%),随机, 所有患者在症状发作 24 小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗,随访 1,UA,不稳定心绞痛； NSTEMI, 非ST段抬高心梗； STEMI, ST段抬高心梗,第三代P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的里程碑研究 -PLATO 研究,1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057. 2. Cannon C, et al. Lancet 2010;375:283-293. 3. James S, et al. Am Heart J 2009;157:5
11、99-605.,与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低 主要疗效终点达16%,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,两组均包含阿司匹林,65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛在氯吡格雷基础上进一步 降低了ACS患者1年心血管死亡率,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,两组均联用阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值,65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考,PLATO研究: 主要安全性终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,两组均包含阿司匹林,65.002,022-2014/12/31仅供医疗专业人士参考,三种P2Y12受体抑制剂比较,
