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1、1清洁验证培训课程清洁验证培训课程清洁验证培训课程清洁验证培训课程中中林旭林旭 Email： Mobile：139-98828773SFDA 认证SFDA 认证中中心 2012.09.05 石家庄心 2012.09.05 石家庄QQ: 913829868Slide 1Slide 1清洁验证-Cleaning validation培训目的培训目的讨论清洁验证的原则及方法，包括如下项目： 清洁验证总体介绍 法规要求 清洗设备验证 清洁剂选择 接受标准 采样方法 分析方法Slide 2Slide 2沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine 验证方案及报告 案例讨论2清洁验证-Clea
2、ning validation原则（1）原则（1） GMP目标是防止可能的污染及交叉污染； 不同来源、多样性的污染物 污染物，例如微生物、上批产品（API及辅料）、清洁剂残留、空气悬浮物质（例如灰尘、颗粒物）、润滑油、辅助材料，例如消毒剂等；Slide 3Slide 3沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine 产品或清洗剂的分解产物清洁验证-Cleaning validation原则（2）原则（2） 充分的清洗程序尤为重要； 必须的文件证明-清洗程序将提供干净的设备，并符合其用途； 什么是清洁验证的目标？ 产品清洗剂微生物残留Slide 4Slide 4沈阳三生制药Sunshi
3、ne沈阳三生制药Sunshine 产品、清洗剂、微生物残留 防止可能的污染及交叉污染3清洁验证-Cleaning validation原则 (3)原则 (3) 何种情况下需要清洁验证？ 非关键清洗程序：不必要验证，例如同一产品不同批次之间（或同一中间体不同批次之间，在原液生产工序中），或地面、墙壁、罐体外表面，某些中相邻的间体步骤； 关键清洗程序：多产品用途的设施；-应该实施验证例如设备清洁/清洗程序工作服(关键/Slide 5Slide 5沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine应该实施验证，例如，设备、清洁/清洗程序、工作服(关键/高风险区域使用)。清洁验证-Cleanin
4、g validation思考题： 1、背景：下图为玻璃容器、不锈钢罐COP清洗照片，这两个容器 均在B级或生产区使用 2问题容器外表面清洗效果（干净程度）重要吗？如何保证2、问题：容器外表面清洗效果（干净程度）重要吗？如何保证、 理由等等？Slide 6Slide 6沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine4清洁验证-Cleaning validation适用范围适用范围 指南：清洁验证方面的通用要求 指南：清洁验证方面的通用要求 不包括特殊的清洗或灭活 例如：生物制药中病毒或支原体污染的去除 一般情况下，关键的清洗程序需验证，例如：Slide 7Slide 7沈阳三生制药Su
5、nshine沈阳三生制药Sunshine 不同产品之间 与产品接触表面（成品、中间体、或产品）清洁验证-Cleaning validation通则（1）通则（1） 书面清洗SOPs-被验证 清洗方针/VMP及清洗验证程序应覆盖以下方面： 接触表面； 产品更换后的清洗;Slide 8Slide 8沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine 连续生产中批次间隔; 清洁验证中产品分组（bracketing products） 定期评估及一定批次后的再验证.5清洁验证-Cleaning validation通则 (2)通则 (2) 企业必须证明清洁验证测试的连续稳定性（如至少3批次） 企
6、业必须证明清洁验证测试的连续、稳定性（如至少3批次） 定义/确定清洁程序的变化特点/参数 人员的培训Slide 9Slide 9沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine清洁验证-Cleaning validationDESIGN设计 INSTALLATIONQUALIFICATION安装确认险评估估通则 (3)-1通则 (3)-1FUNCTIONALSPECIFICATION功能规范说明书USERREQUIREMENT SPECIFICATION用户需求规格说明书OPERATIONALQUALIFICATION运行确认PERFORMANCEQUALIFICATION性能确认RI
7、SKASSESSMENT风险RISKASSESSMENT风险评估Slide 10Slide 10沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药SunshineRCLEANING/PROCESS VALIDATION清洁/工艺 验证CHANGECONTROL清洗剂易去除和检出性;产品特性、组分产品特性、组分;清作Slide 32Slide 32沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine清洗剂浓度及最低作用温度; 供应商的推荐。强调：清洁剂选择时最重要的考虑因素，包括成份清楚（尽量少组分）、毒性明确（LD50，非口服途径）、具有检测性。强调：清洁剂选择时最重要的考虑因素，包括成份清楚（尽量
8、少组分）、毒性明确（LD50，非口服途径）、具有检测性。17清洁验证-Cleaning validation表面活性剂的作用清洁剂选择（2）清洁剂选择（2）Slide 33Slide 33沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine清洁验证-Cleaning validation% 污染物去除率-研究清洁剂选择（3）清洁剂选择（3）807060504030Cleaning agent + Builder + SurfactantSingle cleaning agentSurfactant Slide 34Slide 34沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine0
9、2 4 6 8 10 12 14清洗时间清洗时间 (mins)3020100Builder18清洁验证-Cleaning validation清洁验证实施的关键要素清洁验证实施的关键要素Slide 35Slide 35沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine清洁验证-Cleaning validation第一章 清洁/清洗类型分析第一章 清洁/清洗类型分析Slide 36Slide 36沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine19清洁验证-Cleaning validation清洁的类型分析清洁方式清洁/清洗类型分析（1）清洁/清洗类型分析（1）清洁方式： 手工
10、清洗自动清洗 离线清洗COP 在线清洗CIP设备的构造特征与材质 专用设备非专用设备 产品接触表面非产品接触表面Slide 37Slide 37沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine产品接触表面非产品接触表面 无风险点关键点 次要设备主要设备清洁验证-Cleaning validation产品的特征清洁的类型分析清洁/清洗类型分析（2）清洁/清洗类型分析（2）低风险产品高危产品 高度认知药品低度认知产品 灭菌产品非灭菌产品 固体制剂非固体制剂 水溶性产品非水溶性产品操作方式Slide 38Slide 38沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine操作方式 单设备
11、生产多生产生产 连续生产非连续生产 简单生产设备复杂生产设备20清洁验证-Cleaning validation你定义合理的清洁接受标准 （“干净”程度）了吗？你定义合理的清洁接受标准 （“干净”程度）了吗？ HCli ClSlide 39Slide 39沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药SunshineHow Clean is Clean清洁验证-Cleaning validation第二章 接受标准确定原则第二章 接受标准确定原则Slide 40Slide 40沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine21清洁验证-Cleaning validation 残留限度，一般
12、接受标准10ppm的出处，依据是什么？接受标准确定原则（1）接受标准确定原则（1）清洁接受标准/限度，产生的历史是 这样的。Slide 41Slide 41沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine清洁验证-Cleaning validation 最近在做清洁验证，研发部和QA部门的头头提出的观点让我比较疑惑，上来问问大家上来问问大家。研发部头头说，研发部头头说，清洁验证需要证明我的清洁剂清洗了什么东西出来，还有多少残留在设备里，残留限度如何。QA头头说，QA头头说，清洁验证只需要证明清洁剂使用后，将设备恢复到初始状态，并且再次使用之前不会被污染，设备内部残留对制品没有影响。请问
13、大家，这个设备的SIP,CIP究竟验证哪个方面的内容呢？Slide 42Slide 42沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine22清洁验证-Cleaning validation接受标准确定原则（2）接受标准确定原则（2）建立接受标准的影响因素建立接受标准的影响因素影响 因素最小日治疗 剂量/毒性溶解 度批量最大日治 疗剂量接触产品 的面界难清洗 位置取样 面界回收 率清洗前 产品清洗后 产品设备Slide 43Slide 43沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine设备取样 方法清洗剂清洁验证-Cleaning validation残留/污染物限度 确定结束
14、了吗？接受标准确定原则（3）接受标准确定原则（3）最终确定可接受的残留/污染物限度法规符合性要求工艺要求“干净”等级残留物限度残留物限度核对指南/法规相关要求核对指南/法规相关要求价艺对残留价艺对残留染容度染容度Slide 44Slide 44沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine残留/污染物列表评评价价工工艺对残留艺对残留/污/污染容染容忍程忍程度度依据风险原理评价残留/污染物来源依据风险原理评价残留/污染物来源23清洁验证-Cleaning validation 回答：否 ！接受标准确定原则（4）接受标准确定原则（4）日常控制标准清洗程序能力水平理论计算接受标准警戒线、行
15、动限警戒线、行动限Slide 45Slide 45沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine验证接受标准验证前试验研究建立企业内控标准，严于理论标准清洁验证-Cleaning validation接受标准确定原则（5）接受标准确定原则（5）增加安全因子对“安全空间”的影响增加安全因子对“安全空间”的影响Slide 46Slide 46沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine24清洁验证-Cleaning validation接受标准确定原则（6）接受标准确定原则（6）“如何做”对增加“安全空间”更有意义？“如何做”对增加“安全空间”更有意义？Slide 47Slide 47沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine清洁验证-Cleaning validation接受标准确定原则（7）接受标准确定原则（7）如何选择“药效（ED50）与毒性（LD50）”建立清洁接受标准如何选择“药效（ED50）与毒性（LD50）”建立清洁接受标准Slide 48Slide 48沈阳三生制药Sunshine沈阳三生制药Sunshine25清洁验证-Cleaning validation基于日治疗剂量基于日治疗剂量 （已知或明确药效已知或明确药效）基于毒性（清洗剂）基于毒性（清洗剂）接
