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1、口服降糖药,口服降糖药物种类,磺脲类降糖药物 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 双胍类降糖药物a-葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物长效 GLP-1类似物(即 NN2211(liraglutide), CJC-1131、合成Exendin-4 (exenatide)、DPP IV 抑制剂中药,磺脲类 (SUs),作用机制: 对胰岛的作用: 通过与胰岛细胞膜上磺脲类受体（SUR）结合，关闭KATP，细胞膜去极化，从而促使胰岛素分泌。降糖作用有赖于尚存在相当数量有功能的胰岛细胞。 胰外降糖作用：改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织（肝、骨骼肌、脂肪）细胞对胰岛素的敏感性。,磺脲类药物的适应人群,细
2、胞功能尚存的2型糖尿病患者,不宜应用磺脲类药物的患者,胰岛功能很差，如1型糖尿病，2型糖尿病后期 妊娠、哺乳 应激状态下，如大手术、创伤、心梗、中风、严重感染等 严重糖尿病急性、慢性并发症 严重肝肾功能不全 磺脲药物过敏,磺脲类药物的不良反应,低血糖 水肿 体重增加 少数病人发生皮疹、多形性红斑 胃肠道反应小 肝肾功能不全的病人慎用,磺脲类药物分类,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达）格列喹酮（糖适平）第三代：格列美脲（亚莫利、伊瑞）,磺脲类药物作用强弱比较,常见的磺脲类降糖药物的强弱比较依次为 亚莫利：格列美脲优降糖：格列苯脲 美吡达：格
3、列吡嗪、迪沙片等 达美康：格列齐特 糖适平：格列喹酮 D860：甲苯磺丁脲,磺脲类降糖药物的主要特点及应用,磺脲类的选择,要考虑药物的作用强度、作用时间长短、代谢及排泄途径、不良反应、病人年龄、活动强度等。长效：优降糖（作用最强）、氯磺丙脲（已不用）、瑞易宁、格列美脲、达美康短效：D860、美吡达、糖适平（对肾脏影响较轻）,影响SU疗效的因素,高血糖 原发性失效 继发性失效,高血糖,原因：葡萄糖对细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收 对策：开始口服SU时，如果空腹血糖明显升高（空腹血糖13.9mmol/L，随机血糖16.7mmol/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。,磺脲类药物
4、的失效,原发性失效：初次使用就没效。 继发性失效：起初有效，后来渐渐没效。 失效后怎麽办？联用其他药。 换更强的磺脲药。 胰岛素治疗！,磺脲类 (SUs),优点: 疗效确切，降低微血管风险，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗 缺点: 低血糖，体重增加，高胰岛素血症（对机体影响未明确）,磺脲类药物的降糖特点,适合于比较消瘦的2型糖尿病患者。 降糖作用相对较强，容易发生低血糖。 可以发生失效。 可以出现过敏现象。,磺脲类药物的临床应用（一）,从理论上说各种药物的降糖机制基本一致 存在作用强度的差别，作用强的片剂量较小，作用弱的片剂量较大，相同片数的各种磺脲类药物临床效能大致相同 建议从小剂量开
5、始，餐前半小时服用，根据血糖逐渐增加剂量,磺脲类药物的临床应用（二）,格列本脲作用强、价廉，但容易引起低血糖，老年人及肝肾心脑功能不好者慎用 格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮作用温和，较适用于老年人 轻度肾功能减退（肌酐清除率60ml/min）几种药物均仍可使用，中度肾功能减退（肌酐清除率3060ml/min）宜选用格列喹酮，重度肾功能减退（肌酐清除率30ml/min）格列喹酮也不宜选用,其他药物对磺脲类药物作用的影响,增强磺脲类药物降糖作用的药物：水杨酸制剂、消炎痛、磺胺类、青霉素、氯霉素、酒精、雷尼替丁、西米替丁、抗凝药物、丙磺舒、别嘌呤醇、安妥明、受体阻滞剂、利血平、呱已啶、可乐宁等 降低磺
6、脲类降血糖作用的药物：苯巴比妥、利福平、噻嗪类利尿剂、呋塞咪、糖皮质激素等,非磺酰脲类胰岛素促分泌剂,氯茴苯酸类：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪），餐前10分钟内服用。剂量范围是0.5-16mg/日。 苯丙氨酸衍生物：那格列奈（唐力），餐前5-10分钟内服用。,作用机制（以诺和龙为例与SU比较）,相同点：也是通过与SUR1的结合导致KATP关闭，增加钙离子内流，最终促进胰岛素的分泌。 不同点： 瑞格奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强； 可模拟正常人生理性胰岛素分泌，口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血，15分钟起效，1小时内达峰值浓度，半衰期
7、仅1小时左右，约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放； 仅在葡萄糖浓度为3-10mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用。,非磺脲类促胰岛素分泌剂,作用机制: 增加胰岛素分泌，模拟生理性胰岛素分泌 优点: 作用于餐后高血糖，与磺脲类相比低血糖和体重增加的可能性较小，可用于单药治疗或联合治疗 缺点：低血糖、体重增加、给药方案可能相对复杂，缺乏长期观察资料,适应症：细胞功能尚存的2型糖尿病患者,以餐后血糖升高为主的T2DM患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者； 无活性代谢产物，92%随胆汁排出，仅8%经肾排泄，故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。,禁忌症,T1
8、DM患者； T2DM患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术者； 严重肝肾功能不全者； 妊娠或哺乳期患者； 12岁以下的儿童 对格列奈类药物过敏者。,双胍类药物,苯乙双胍（降糖灵）：价廉；易产生严重的乳酸酸中毒；国外已禁用；对肝、肾功能不好者和年老体衰者应禁用 二甲双胍（降糖片、美迪康、迪化糖锭、格华止）： 水溶性增加，不易在体内蓄积，致乳酸酸中毒的危险显著降低，是目前国外唯一应用的双胍类药物。 有一定的胃肠反应，多数患者1-2周后反应消失。 服用方法：进餐中间服用或餐后立即服用,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,
9、肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,降血糖的作用机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果； 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制； 其他机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含
10、量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。,降糖外的作用,改善血脂异常的作用，可降低甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇和增加高密度脂蛋白胆固醇。与降糖及减轻体重无关； 增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1,PAI1)浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,双胍类,作用机制: 减少肝糖生成，增加外周组织的胰岛素敏感性 优点：疗效确切，可以降低体重，不发生低血糖，可以减少微血管和大血管并发症的风险，方便每日服用，可用于单药治疗或联合治疗 缺点:
11、 胃肠道不良反应，许多禁忌症（如果肾功能正常时很少发生乳酸酸中毒）,二甲双胍的不良反应,消化道反应恶心，呕吐腹胀，腹泻反酸，腹痛 乳酸酸中毒（少见） 过敏反应,二甲双胍适用人群,2型糖尿病患者，特别是肥胖者 糖调节异常者 肥胖、多囊卵巢综合征等非糖尿病胰岛素抵抗状态 1型糖尿病血糖波动大者,不宜使用二甲双胍的糖尿病患者,糖尿病急性并发症：酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等； 重度感染、手术、外伤等应激状态时，应暂时停用，改用胰岛素治疗为宜；T1DM不宜单独使用本品； 在肝肾功能不全、缺氧性疾病（心衰、肺气肿、休克、高热）时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒；,不宜使用二甲双
12、胍的糖尿病患者,慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜使用本药； 妊娠期妇女：能通过胎盘引起胎儿发生乳酸性酸中毒； 嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。,-糖苷酶抑制剂（AGI),阿卡波糖（拜糖苹，卡博平，是一种假性四糖） 伏格利波糖（倍欣，是一种选择性双糖水解酶抑制剂） 米格列醇,降糖机制,AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶），延缓-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善
13、胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖； 另有报告认为，AGI除降糖作用外，甘油三脂含量也可下降，可能通过纠正餐后血糖，抑制碳水化合物诱导肝脏合成甘油三脂。,-糖苷酶抑制剂,主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。,糖苷酶抑制剂的不良反应,主要为腹胀、排气增多 偶有腹泻、腹痛,葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用,本类药物主要作用部位在小肠，均应在开始进餐时服用（吃第一口饭的同时，嚼碎药物咽下）；从小剂量开始，观察血糖控制及胃肠反应逐渐增加剂量；膳食中碳水化合
14、物含量超过50%时药物疗效较好,糖苷酶抑制剂的适应人群,适用于2型糖尿病患者 糖耐量低减者 反应性低血糖症者 1型糖尿病联合胰岛素治疗,不宜使用-苷酶抑制剂的情况,慢性腹泻、慢性胰腺炎、消化性溃疡、严重胃肠功能紊乱者 妊娠和哺乳期妇女慎用 儿童、青少年禁用 糖尿病酮症酸中毒 不能单独应用治疗1型糖尿病和重型2型糖尿病,噻唑烷二酮类的种类,吡格列酮（瑞酮、艾丁、卡司平） 罗格列酮（文迪雅）,噻唑烷二酮类,作用机制:改善胰岛素敏感性，包括肝脏、脂肪组织、肌肉的胰岛素抵抗 优点: 不发生低血糖；纠正2型糖尿病的一个主要缺陷；可能保护B细胞功能；对脂代谢有良好作用；改善内皮功能；可用于单药治疗或与磺脲
15、类和双胍类合用 缺点：体重增加，水肿，轻度降低血红蛋白，起效缓慢，需要监测肝功能,噻唑烷二酮类适用人群,适用于2型糖尿病患者 糖耐量减低者 非糖尿病胰岛素抵抗状态的患者,不宜使用噻唑烷二酮类药物的情况,不能单独用于1型糖尿病 在肝脏代谢，主要从胆汁排出，肝病者慎用；血清谷丙转氨酶水平升高者（高出正常水平上限的2.5倍，应停药） 对本品及其辅助成分过敏者禁用 不能用于糖尿病酮症酸中毒的治疗 心功能不全者慎用 孕妇、哺乳妇女、18岁以下病人,2型糖尿病的激素异常特点,胰岛素分泌异常 (即第一时相的胰岛素分泌消失/胰岛素分泌相对缺乏） 骨骼肌胰岛素抵抗 (主要由于葡萄糖转运系统异常)、肝脏和脂肪组织
16、胰岛素抵抗 (脂肪分解抑制作用异常) 胰高糖素过多 食欲增加/饱足感降低 进餐时GLP-1 释放降低,Pratley R, Diabetologia 2001;44:929-45.,早时相胰岛素分泌的生理作用,快速高效的将代谢过程从空腹状态（葡萄糖生成）转换到餐后状态（葡萄糖处理） 抑制肝糖生成直接作用: 胰岛素 间接作用: 抑制脂肪分解 启动胰岛素敏感组织抑制餐后血糖漂移抑制迟发的高胰岛素血症,GLP-1的作用,葡萄糖依赖地刺激胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃肠排空 是饱食感因子，可降低体重 使细胞量增加? 其它胰外作用，如心脏、中枢神经系统?,避免天然的GLP-1迅速降解的策略,长效
17、GLP-1类似物(即 NN2211 (liraglutide), CJC-1131 合成Exendin-4 (exenatide) DPP IV 抑制剂,肠促胰岛素拟似物（ incretin mimetics ）,DPP-4抑制剂 （DPP-4 inhibitor）,西格列汀（Sitagliptin），商品名：捷诺维（Januvia），规格100mg/片，1片，每天一次口服； 沙格列汀(Saxagliptin)，商品名：安立泽（Onglyza），规格5 mg/片，1片，每天一次口服； 维格列汀（Vidagliptin），商品名：佳维乐（Galvus)，规格50mg/片，50-100mg/天，口服,
