抗心律失常药课件_1

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1、抗心律失常药 Antiarrhythmic drugs,授课教师：王芳,南京医科大学药理学系 王芳 ,心律失常：是心动节律和频率的异常，是一类严重的心脏疾病。心律失常对循环的影响： 1. 心率变化：心动过速舒张期短冠脉供血；心动过缓心搏量外周重要脏器供血； 2. 心动规律变化：房室收缩不协调、传导阻滞等心室充盈量 3. 心脏收缩功能丧失：房颤心室舒张期充盈量心搏量；室颤功能上等于停搏。,心肌组织的电生理特性,兴奋性,自律性,传导性,静 息 电 位 水 平,阈 电 位 水 平,引起0期去极化的离子通道性状,4期自动除极的速度,最大舒张电位的水平,阈电位水平,结构因素,生理因素,动作电位0期除极速

2、度和幅度,邻近部位膜的兴奋性,电生理特性,心脏的电生理学基础,按动作电位特征可分为两大类：心房肌快反应细胞 心室肌浦肯野细胞慢反应细胞 窦房结房室结,工作细胞 自律细胞 安静时膜电位稳定 4期自动去极化 Phase 4 Spontaneous Depolarization 静息电位 最大复极电位Maximal Repolarization Potential,离子机制 Ionic Mechanisms (1)静息电位产生机理 a.钾平衡电位 K+ Equilibrium Potential： 主要机制 b.钠内向背景电流 INa,b c.生电性钠-钾泵外向电流 Ip,静息电位产生机理,Na+,

3、Na+,(2)动作电位产生机制 0期： 阈电位 Threshold Potential (约为-70mV) Na+内流，形成快钠内向电流 INa 再生性循环Regenerative Cycle,Na+通道特征： a.激活、失活、复活快，故又称快Na+通道 Fast Na+ Channel快反应细胞 Fast Response Cells快反应电位 Fast Response Potential b.对Na+具高度选择性 c.电位依从性，TP-70mV d.可被Tetrodotoxin(TTX)阻断,1期： Na+内流停止 短暂的K+外向电流, 瞬时性外向离子电流，Transient Outwa

4、rd Current, Ito,2期： 内向电流(Ca2+内流为主和微弱的Na+内流) K+外向电流（IK）,Ca2+通道特征： 激活、失活、复活慢，故又称慢Ca2+通道 Slow Ca2+ Channel 对Ca2+具有相对选择性 电位依从性：TP-40mV 可被Mn2+和多种Ca2+阻断剂阻断,3期： Ca2+通道完全失活 K+外流逐渐递增，再生性K+外流 Regenerative K+ Outward Current,4期： 钠钾泵Na+-K+ Pump 钠钙交换Na+-Ca2+ Exchange 钙泵Ca2+ Pump,自律细胞的跨膜电位及其离子机制,窦房结,浦肯野细胞,窦房结细胞,I

5、K If 激活,ICa（T）激活,ICa（L）激活,浦肯野细胞,If 激活 IK ,膜反应性与传导速度,是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的除极反应 是决定传导速度的主要因素,有效不应期 (ERP),心肌细胞一次兴奋过程中，由0期开始到3期膜内电位恢复到-60mV这一段不能再产生动作电位的时期，称为有效不应期 其原因是这段时间内膜电位绝对值太低，Na+通道完全失活，或刚刚开始复活，但还远远没有恢复到可以被激活的备用状态的缘故,不应期与动作电位时程,心脏传导系统,反映在左右两心房的去极化过程,代表左右两心室去极化过程的电位变化,反映心室复极（心室肌细胞3期复极）过程中的电位变化,房室传导时

6、间,代表心室开始兴奋去极到完全复极到静息状态的时间,代表心室各部分心肌细胞均处于动作电位的平台期,心电图,概述,心律失常是由冲动形成异常和冲动传导异常所引起,窦性心律失常：停搏、过缓、过速、不齐,冲动传导异常,被动性,主动性,：逸搏与逸搏心律,早搏,非阵发性与阵发性心动过速,扑动与颤动,生理性传导障碍：干扰与脱节,病理性传导障碍,窦房阻滞,房内阻滞,房室阻滞,室内阻滞,意外传导,捷径传导,异位心律,冲动起源异常,心,律,失,常,心律失常发生的电生理机制,冲动形成异常 自律性异常 后除极与触发活动冲动传导异常 传导阻滞 折返,触发活动（triggered activity）:指冲动的形成是由于紧

7、接着一个动作电位后的第二次阈值除极化即后除极所造成。后除极（after depolarization）：是在动作电位0相除极后，发生于复极过程中或复极后的一种除极，其振幅小，频率较快，膜电位往往呈振荡性波动，一旦达到阈电位，易引起异常冲动，即触发活动,早后除极：发生在2、3相复极中,滞后除极：发生在4相复极中,触发活动和后除极,早后除极 (ealy afterdepolarization ) 特点： .是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相； .主要由Ca2+内流增多所引起； .最大舒张电位水平较高（绝对值较小), 除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,迟后除极与触发活动,迟

8、后除极 (delayed afterdepolarization) 特点：.发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；.是细胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所引起；.最大舒张电位水平较低（负值大), 除极振幅较大。,冲动传导异常,单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起的传导递减所致。折返激动（reentrant excitation）： 指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌,浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成,单向传导阻滞发生原理,存在着递减性传导区 心电活动的不均衡性,抗心律失常药的基本电生理学作用机制：（

9、针对起源异常：）1 降低自律性： 促进3相K+外流-增加最大舒张电位-使其远离阈电位-自律性 抑制快反应细胞4相Na+内流-降低4相去极斜率- 自律性 抑制慢反应细胞4相Ca2+内流-降低4相去极斜率- 自律性 2 减少后除极与触发活动： 早后除极：Ca2+内流所致钙拮抗药 迟后除极：细胞内Ca2+过多 和短暂Na+内流-钙拮抗药 + Na+通道阻滞药,（针对传导异常）： 3 改变传导速度：增强膜反应性改善传导取消单向传导阻滞- 折返激动；苯妥英钠: 促K+ 外流-最大舒张电位-与阈电位距离-传导；减弱膜反应性-减慢传导-使单向传导阻滞变为双向传导阻滞- 折返激动 ；奎尼丁：抑制Na+内流-V

10、max-传导 4 延长或相对延长有效不应期 (使ERP/APD比值)ERPAPD -（绝对延长）奎尼丁：抑制Na+通道-恢复重新开放的时间延长-冲动将有 更多机会落入ERP中-消除折返； ERPAPD -（相对延长） 利多卡因：促进K+外流 抑制Na+内流APD缩短，相对延长ERP,抗心律失常药物的基本作用机制,降低自律性,减少后除极,消除折返,降低动作电位4相斜率,提高动作电位的发生阈值,增加最大复极电位,减少迟后除极：钠通道、钙通道阻滞药,减少早后除极：缩短APD的药物,改变传导性,延长ERP,延长动作电位时程,相对延长ERP 绝对延长ERP ERP均一化,加快传导，取消单向阻滞 减慢传导

11、，变单向阻滞为双向阻滞,降低相斜率,提高阈电位,增大最大舒张电位,延长动作电位时程,降低自律性的四种方式,如何才能减少异位起搏活动、消除折返？,阻滞钠通道 拮抗心脏的交感效应 调节钾通道，适度延长有效不应期 阻滞钙通道,抗心律失常药物分类,I类：钠通道阻滞药 II类：肾上腺素受体阻断药 III类：延长动作电位时程药 IV类：钙通道阻滞药,抗心律失常药分类,类：钠通道阻滞药a：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度 抑制心肌细胞膜 K+、Ca2+通透性，延长复极过程。奎尼丁、普鲁卡因胺b：轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率，促进K+外流，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程

12、。 苯妥英钠、利多卡因c：明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显。普罗帕酮、氟卡尼,类：肾上腺受体拮抗药阻断心脏受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加，表现为减慢4相除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。普萘洛尔类：延长动作电位时程药抑制多种钾电流，延长APD和ERP，对动作电位幅度和去极化速率影响小。胺碘酮类：钙通道阻滞药抑制L-型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导。维拉帕米、地尔硫卓,类：钠通道阻滞药,a：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度 抑制心肌细胞膜 K+、Ca2+通透性，延长复

13、极过程。代表药物：奎尼丁、普鲁卡因胺,奎尼丁(quinidine),源于茜草科植物金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁（左旋）的光学异构体（右旋），二者作用相似，但奎尼丁对心脏作用较奎宁强5-10倍，故用于抗心律失常。,奎尼丁(quinidine),药理作用 自律性：降低（快反应细胞） 传导性：减慢（快反应细胞） APD和ERP：延长 对ECG的影响：使Q-T间期延长和QRS波增宽 对血流动力学的影响：负性肌力作用 对植物神经的作用：抗胆碱作用、阻断外周 血管-受体作用,奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图 为正常情况 给奎尼丁后情况,奎尼丁(quinidine),

14、体内过程吸收：口服吸收良好，生物利用度约80%分布：血浆蛋白结合率80%代谢：肝内代谢，代谢产物仍有活性排泄：肾排出,奎尼丁(quinidine),临床应用为广谱抗心律失常药物，适用于房扑、房颤、室上性和室性心律失常治疗房颤时与地高辛合用，防止心室率加快,奎尼丁(quinidine),不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻 金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等 心脏毒性反应与奎尼丁晕厥 症状：房室、室内传导阻滞、室性心律失常（尖端扭转型心动过速） 栓塞 扩张血管、减弱心肌收缩力，引起低血压,普鲁卡因胺（procainamide）,是局部麻醉药普鲁卡因的酰胺型化合物 对房性心律失

15、常的作用比奎尼丁弱，对室性心律失常的作用优于奎尼丁,普鲁卡因胺（procainamide）,药理作用对心肌的直接作用与奎尼丁相似，但无明显阻滞胆碱或-受体作用 自律性 传导性 APD和ERP,普鲁卡因胺（procainamide）,临床应用室性早搏和室性心动过速、心房颤动、心房扑动不良反应胃肠道反应、心脏毒性、过敏反应长期应用可能产生全身性红斑狼疮样症状,b类,b：轻度抑制钠内流：降低0相上升最大速 率，减慢传导速度，抑制4相钠内流， 降低自律性促钾外流：缩短复极过程，缩短APD代表药物：利多卡因、苯妥英钠,利多卡因（lidocaine）,利多卡因是常用的局部麻醉药。静脉给药是安全、速效和高效的防治急性室性快速性心律失常的药物,利多卡因（lidocaine）,药理作用选择性作用于房室束浦肯野纤维，具有轻度阻滞钠内流和促进钾外流的作用 自律性：选择性作用于浦氏纤维，促进4相K+外流和抑制Na+内流. 传导性：细胞外高钾时，使单向传导阻滞转为双向传导阻滞，消除折返激动。对因受损而部分除极的心肌组织，可消除单向传导阻滞和折返激动 3. APD和ERP：促进3相K+外流，缩短浦氏纤维的APD和ERP，ERP相对延长,