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1、,青霉素类 三、头孢菌素类 Cephalosporins 四、非经典的内酰胺 抗生素及内酰胺 酶抑制剂,天然头孢菌素C及头霉素C结构,(Cephalosporin C),头霉素C (Cephamycin C),两者疗效差、无临床疗效意义但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因） 与青霉素交叉过敏小 毒性小,头孢菌素 C的结构特点与稳定性,母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定。,C-位乙酰氧基引起活性降低,较好的离去基团C-2,3间的双键及内酰胺环成较大的共轭体系易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进
2、攻 C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致内酰胺环开环,Cephalosporins失活,半合成头孢菌素结构改造部位, 、影响抗菌谱； 、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）； 、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）； 、影响药动学及药效学,1,3,4,5,6,7,8,2,1. 头孢氨苄,Cefalexin 先锋霉素，头孢力新 （6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物,发现-苯甘氨酸侧链,Penicillins结构改造的经验 将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与7-ACA相接 口服的半
3、合成Cephalosporins头孢甘氨,发现- Cefalexin,能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 使用较高浓度 在临床上不再使用易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物,发现- Cefalexin,将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好Cefalexin无C-3的乙酰氧基,C-3位取代基的重要性,C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 使口服吸收更好 对一些G-活性更强,作 用,对G+效果较好 对G-效果差 用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位,过敏反应,比P
4、enicillins过敏反应发生率低 不引起交叉过敏反应没有共同的抗原簇 内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇,合成- Cefalexin,7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得Cefalexin,7-ACA的制备,化学裂解法比较复杂，收率低 酶水解法难度比较大,2. 头孢噻肟 (Cefotaxime Sodium) P314,作用：属三代头孢，对G-敏感；对酶稳定,顺式OCH3，增加了对酶的稳定性 2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高 故耐酶、广谱 顺式活性 反式40-100倍，光照构型转换， 故注射时应避光、快速滴注,C-7侧
5、链,3. 拉氧头孢(Latamoxef),5位S被O置换成氧头孢烯类，属非天然的-内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢P316作用同三代头孢。,碳青霉烯类（培南类）,四、非经典-内酰胺类抗生素,-内酰胺酶抑制剂,单环-内酰胺,-内酰胺酶抑制剂,产生-内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素 改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入 菌体发挥抗菌作用 改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用 流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药,-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,克拉维酸钾/棒酸(Clavulanic Acid),1,5,4,3,2,乙烯基醚结构的存在使-
6、内酰胺环更不稳定,构型：2R；5R；3Z式;和异噁唑环并合 性质：易吸潮、不稳定、分解变色 作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；本身无抗菌活性。是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂,奥格门汀,Clavulanic Acid + Amoxicillin=Augmentin ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效.常与Penicillins药物联合应用以提高疗效 治疗耐Amoxicillin细菌所引起的感染,他唑巴坦(Tazobactam) 抑酶活性及抑酶谱 最强,舒巴坦(Sulbactam) （青霉烷砜） 口服吸收差,-内酰胺酶抑制剂,舒巴坦钠,一种不可逆竞争性内酰胺酶
7、抑制剂 青霉烷砜 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染,作 用,不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂和内酰胺酶不可逆反应使酶失活 内酰胺酶上的亲核基团先使酶抑制剂的内酰胺开环,最终形成无活性的化合物,临床作用,对G+和G-都有作用 与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染,制 剂,Sulbactam口服吸收很少 通常将其与Ampicillin以1：2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用 混合物不太稳定，极易破坏失效,头孢哌酮舒巴坦 铃兰新,阿莫西林/克拉维酸：5/
8、1 力百汀 替卡西林/克拉维酸：15/1 特美汀 氨苄西林/舒巴坦：2/1 优立新 头孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深 哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星,Mutual prodrug,A mutual prodrug is the association in a unique molecule of two, usually synergistic, drugs attached to each other, one drug being the carrier for the other and vice versa.,互联体前药-舒它西林,双酯结构的前体药物 Ampicillin与Sul
9、bactam 1：1 以次甲基相连形成 口服后迅速吸收 非特定酯酶的作用水解 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam,亚胺培南(Imipenem),本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆 菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分 解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)合并 使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem 在肾脏中不被肾肽酶破坏,单环-内酰胺抗生素氨曲南(Aztreonam),第一个全合成单环-内酰胺类抗生素 对需氧G-有很强的活性（包括绿脓杆菌） 对需氧G+和厌氧菌作用较小 对-内酰胺酶稳定 可透过血脑屏障 副反应少,氨曲南
10、,Aztreonam 2S-2a，3（Z）-2-1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基）氨基-2-氧代亚乙基氨基氧代-2-甲基丙酸,发现-诺卡霉素,1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins）对酸、碱都比较稳定 改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点,发现-氨曲南,Nocardicins的抗菌作用比较差至今未用于临床 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物 在此基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素 用于临床,结构特点,在N原子上连有强吸电子磺酸基团有利于-内酰胺环打开 C-2位的a-甲基可以
11、增加Aztreonam对- 内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基,抗菌谱,对需氧的G-有很强的活性包括绿脓杆菌 对需氧的G+和厌氧菌作用较小 对各种-内酰胺酶稳定 能透过血脑屏障副反应少,Aztreonams 特点,耐受性好 副作用发生机会少 未发生过敏性反应与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉 性过敏反应 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱-内酰胺抗生素的一个新的方向,小结,重点药物青霉素、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸钾、 6APA、7-ACA、7-ADCA 半合成青霉素和半合成头孢菌素的合成、分类特点 内酰胺抗生素结构特征和构效关系 内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂,
