1 Deviation Management and CAPA System 偏差管理及纠正和预防措施偏差管理及纠正和预防措施 DrDr. Shawn Wang . Shawn Wang 王王社义社义 博博士士 2013年年11月月 2 目录目录 偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)体系体系 偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用 3 偏差偏差 偏差的定义：偏差的定义： ICH Q7A: 偏差是对已批准的规程或规定的标准的偏差是对已批准的规程或规定的标准的 任何偏离任何偏离 Deviation – Departure from an approved instruction or established standard. 关键点：关键点： 偏离偏离 ……什么？什么？ 没有预先定义的规则没有预先定义的规则/标准，就不会有偏离！标准，就不会有偏离！ 制定规则和标准是偏差管理的第一步，制定规则和标准是偏差管理的第一步， 如生产工如生产工 艺、质量标准、检验方法、操作规程、等等。
艺、质量标准、检验方法、操作规程、等等 4 出现偏差的可能性出现偏差的可能性 为什么会出现偏差？为什么会出现偏差？ 人员人员 – 人无完人：操作失误、培训不当、玩忽职守、力不胜任，等 等 设备设备/设施设施 – 故障、未按预设运行、停电、停水、校验过期， 等等 物料物料 – 来货异常、质量缺陷、错误贮存和/或运输条件、供应商问 题， 等等 方法方法 – 测试方法不符、工艺过程不稳、清洁方法无效，没有或不适 当的方法或工艺验证， 等等 环境环境 – 温湿度超标、压差过低、防虫无效、环境微生物监测漏做， 等等 检测检测 – 仪器仪表故障/失灵、校验失败、仪器仪表不适用，等等 5 没有偏差记录的可能原因没有偏差记录的可能原因 人、机、物、法、环、测等都一直处于人、机、物、法、环、测等都一直处于完美状态完美状态，， 因此无偏差要记！因此无偏差要记！ 您相信有这样的工厂吗？您相信有这样的工厂吗？ 没有偏差记录的可能原因：没有偏差记录的可能原因： 标准没有建立或不适当、不具体，等比如：比如：工艺验证没有正式验证方 案和接收标准 偏差的定义或分类标准有漏洞或歧义。
比如：比如：偏差只用于生产过程，其 它部门不属于偏差调查的范围 因理解不清楚，而不报告偏差比如：比如：把偏差用“问题”或“异常情况” 处理，而不进行正常的偏差调查处理 故意不报、不记录偏差! 6 目录目录 偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)体系体系 偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用 7 中国中国GMP (2010年版年版) 第二百四十七条第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行正确执行生产工艺、质量 标准、检验方法和操作规程，防止偏差防止偏差的产生 第二百四十八条第二百四十八条 企业应当建立建立偏差处理的操作规程操作规程，规定偏差的报告、记 录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录 第二百四十九条第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响评估其对产品质量的潜在影响企业可以 根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类偏差分类（如重大、次要 偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产 品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察稳定性考察。
第二百五十条第二百五十条 任何偏离任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、 操作规程等的情况均应当有记录均应当有记录，并立即报告立即报告主管人员及质量管理部门，应当有 清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查进行彻底调查，并有调并有调 查报告查报告偏差调查报告应当由质量管理部门质量管理部门的指定人员审核并签字审核并签字 企业还应当采取预防措施预防措施有效防止类似偏差的再次发生 第二百五十一条第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理 的文件和记录 8 偏差管理的要义偏差管理的要义 偏差管理是质量管理体系中的关键要素之一，是产品质量放行放行的关键 核查内容 偏差的出现是任何制造业都不可避免的现象，因此偏差管理应纳入常常 态化质量管理的一部分态化质量管理的一部分 偏差管理决不只是“管理”而已，重点在于对偏差的调查处理调查处理调查 应建立在科学科学的基础上，用各种技术技术手段，找出根本原因根本原因 (root cause)，并采取适当措施适当措施(CAPA) 和其它质量管理的要素一样，偏差处理决不是成本的绊脚石不是成本的绊脚石，而是企 业能否保持长期利润提高长期利润提高的关键因素之一。
偏差的出现既正常又不正常，关键在于其数量和重要程度除人的因 素之外，不完善和不科学的验证和确认验证和确认是产生偏差的主要原因 变更管理变更管理是防止偏差出现的有效手段，对变更的全面、科学的评估和 采取的适当行动、措施是防止偏差的基础 9 目录目录 偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)体系体系 偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用 10 偏差的分类偏差的分类 为什么要对偏差分类？为什么要对偏差分类？ 有偏差，就有风险； 有风险，就要评估； 要评估，就要有系统； 有系统，就便于最追踪、分析和管理 偏差分类有利于系统化和标准化的管理 偏差的分类应考虑的因素：偏差的分类应考虑的因素： 偏差影响的范围 偏差对产品质量潜在的影响程度 偏差是否影响患者的健康 偏差是否影响注册文件，等等 偏差分类可有不同的方式，企业应根据具体情况而定。
偏差分类可有不同的方式，企业应根据具体情况而定比如： 重大偏差，次要偏差 （中国GMP 2010版） 关键偏差，中等偏差，微小偏差 严重偏差，主要偏差，次要偏差 11 偏差管理偏差管理 - - 偏差调查的力度偏差调查的力度 偏差管理偏差管理就是管理管理由偏差引起的潜在的质量风险 中国中国GMP(2010版）第十五条版）第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及 形成的文件应当与存在风险的级别相适应 ICH Q9 “质质量风险管量风险管理理”过过程实施的程实施的努力程度努力程度、、形式形式及及文件文件的要求应与的要求应与风险级别风险级别相相 对应 次要偏差：次要偏差：不会影响产品质量，需要立即采取措施进行纠正，记录在案此类偏 差根本原因(root cause)清晰，为孤立的情况，纠正措施可立即实施， 一般不需要进行深入调查 主要偏差：主要偏差：可能会对产品质量产生实际或潜在的影响，需要进行深入调查，采取 纠正措施进行整改 严重偏差：严重偏差：可能会对产品质量、安全性和有效性产生严重后果，导致产品报废或 召回，需要深入细致调查，找出根本原因(root cause)，除制定纠正措 施外，还必须建立预防措施。
12 偏差管理偏差管理 - - 偏差分类举例偏差分类举例 ( (非无菌制剂非无菌制剂) ) 次要偏差：次要偏差： 空调短暂停机，生产操作立即停止，密闭任何暴露产品； 在生产使用之前发现库房送的物料已过复检期； 物料投入机器后，在没有混合之前，设备出现故障或停机； 在使用之前，发现标识错误；等等 主要偏差：主要偏差： 收率超过设定的范围； 使用了已经过校验期的仪器、设备； 以配制好的包衣液，在使用之前发现溶液中有异物； 多个同类次要偏差重复出现，可以合并当作主要偏差进行处理；等等 严重偏差：严重偏差： 产品中有金属等异物； 使用的物料未经质量部放行； 在生产过程中出现了可能导致产品被污染的事件； 确认了的关键质量指标不能满足标准（OOS, 特别是稳定性试验样品）； 成品包装上的标识错误；等等 13 偏差管理的适用范围偏差管理的适用范围 偏差系统的适用范围应全面覆盖偏差系统的适用范围应全面覆盖GMPGMP所要求的范围，包括但不限于以下所要求的范围，包括但不限于以下 方面：方面： 产品污染和交叉污染产品污染和交叉污染 人员错误人员错误 原辅料原辅料 标签和包装材料标签和包装材料 生产工艺生产工艺 试验室试验室 (IPC和和QC) 有效期，复检日期有效期，复检日期 贮存条件贮存条件 变更管理变更管理 记录填写记录填写 追溯性追溯性(数据完整性）数据完整性） 生产环境生产环境 厂房厂房/设施问题设施问题 公用系统问题公用系统问题 设备设备/仪器故障仪器故障 计算机化系统计算机化系统 清洁剂使用，清洁和消毒方法清洁剂使用，清洁和消毒方法 其它其它 为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如：为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如：D01D01，， D02D02，，D03, D03, 等等。
等等 14 偏差的根本原因偏差的根本原因 “根本原因根本原因”” 根本原因根本原因 分析仪器 分析仪器的缺陷 校准程序不合适 (inadequate) 清洁程序不充分 控制软件失败 (failure) 分析方法 分析标准的问题 方法验证不充分 结果评估错误 样品处理/贮存问题 设备/公用系 统 控制系统/软件问题 确认方法不充分 设备维护问题 设备缺陷 生产过程 过程参数错误 程序不适当(procedure inadequate) 清洁不充分 现场清洁整理不足(poor housekeeping) “根本原因根本原因”” 根本原因根本原因 产品/物料和质 量设计 起始物料的质量问题 中间物料的质量问题 产品稳定性问题 质量标准 (specification) 程序/过程/文 件 接口/通讯问题 (interface/communication) 程序/SOP不充分 程序/SOP失败 人员错误人员错误 文件不充分 (inadequate documentation) 培训不充分 (inadequate training) 错误的操作 缺乏经验或监管 未遵守程序/SOP 程序/SOP不清楚或缺失 其他其他 为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如：为方便跟踪和趋势分析，应给每个类别一个特定的编码，例如：R1，，R2，，R3 ，等等。
等等 15 目录目录 偏差管理的法规要求和基本要义偏差管理的法规要求和基本要义 偏差的分类、适用范围和根本原因偏差的分类、适用范围和根本原因 偏差的处理流程、时限和趋势分析偏差的处理流程、时限和趋势分析 偏差和其产生的可能原因偏差和其产生的可能原因 纠正行动和预防措施纠正行动和预防措施(CAPA)体系体系 偏差调查的工具举例和应用偏差调查的工具举例和应用 16 偏差的处理流程偏差的处理流程 偏差发生偏差发生：：可能出现在人、机、料、法、环、测的各个环节之中可能出现在人、机、料、法、环、测的各个环节之中 偏差识别偏差识别：：可能在现场被发现可能在现场被发现/识别，。