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1、(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有 )(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有)软胶囊研制手册从配方设计到产品中试简 介一般将药物分为如下几类：分 类 穿透性高 低高 例如： 例如：尼非地平例如：胰岛素例如：紫杉醇对于 药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用 晶型转化为无定型晶体） 、体分散） 、微乳化） 、米）等技术来提高溶解度。效果排列如下：胶囊末状固体物质对于 药物，可以在其通过胃肠道的细胞膜时，通常采用如下技术来提高穿透性：口服疫苗系统；生物降解的微米 /亚微米系统；M 细胞靶向/辅助） 、肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒） 、常的吸收
2、促进剂） 、肠道平衡系统） 、置/剂型系统）。软胶囊填充液（药液）的类型：1 药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液2 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体3 药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇 400 加表活剂制成混悬剂，但药物的粒度应小于 80 目。(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有 )(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有)处方前研究文献检索：P、有（光盘）,中国药典（书） 。s 药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘） 。盘）生素类，暂无）无）浏览各国专利局网站）处方组成 共溶剂（助溶剂）：1甘油三乙酸酯
3、、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇 200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、其中常用的有：甘油三乙酸酯、醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。3常用量：5254实验设计溶解度筛选时：25，10，5，1。 表面活性剂：1有低 的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而 高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。3 消泡剂6 W/O 型乳化剂9 润湿剂18 O/W 乳化剂518 增溶剂2亲水性表活剂（用量 025）：大于 10大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂(海
4、量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有 )(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有)在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在 15。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为 550 毫微米。常用的亲水性表活剂有：吐温 20、吐温 80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3亲油性表活剂（用量 530）：小于 10亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。亲油性表活剂在胃肠液中能
5、产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表活剂有：司盘 20、司盘 60、司盘 80、氧乙烯月桂酸） 、氧乙烯硬脂酸） 、聚氧乙烯化玉米油。4对于混合表活剂来说，其 可由各组成表活剂的 相加得出，即 具有加合性。例如：A 和 B 两种表活剂混合之后的 可按下式计算：b(b) 生物利用度增加剂：1 M 1944 M 2125 90 （ 497 （6 上产品由 供。 抗氧化剂：1长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为 a) 大用量：b) 维生
6、素 E 用量：c) 大用量：(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有 )(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有)d) 培酸丙酯（量：配方中抗氧化剂用量的优化：如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在 瓶中，置于 40和 75恒温恒湿箱中 3 个月，然后于 1 月、2 月、3 月取样，用 方法测定含量和降解产物的变化，同时测定其物理变化。举例：药 物：骨化三醇（250油 脂：
7、可可油或高纯度花生油抗 氧 化 剂： 方：四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方 5 为对照（无抗氧化剂）检 查：物理和化学检查结果符合预定的标准稳定性实验：40和 75照品一个月后降解产物显著增加。含 氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。在 浓度为 ，药物和油脂的降解受到抑制。结论：根据稳定性实验结果，配方中含可可油和 氧化剂为最佳配方，并用于产品的中试和生物等效性的研究。 防腐剂：在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。常用防腐剂： 常用量： 常用量： 常用量：.5(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有 )(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有)油溶液（用量
8、 3070）的选择1 长链脂肪酸（18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（）外,大多数中等脂溶性药物 (酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,解速率下降,浊度点应小于 0 度,无色无味,0 4 4 0 12 3 0 (海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有 )(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有)棕榈油 0 配方中的其他溶剂为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为配方的 515。很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然后挥发
9、。定剂： 包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选择的标准：1. 安全适用于人用2. 尽量选用药典辅料3. 每批之间质量要恒定4. 严格按标准检查5. 严格控制杂质6. 易于生产，易于放大7. 与明胶有相容性溶解度试验 常规法将过量的药物粉末加到含有 250 毫升溶液的 500 毫升的烧瓶中，于 37下连续搅拌或振摇，每隔一定时间吸取 2 毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用 简化常规法将过量药物粉末加到含有 5 毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇 2448 小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用 加速法将过量药物粉末加到含有 10 毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有 )(海量营销管理培训资料下载，版权归原著作者所有)部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的温度时，小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则使用 测药物在混合溶液中
