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1、血栓性微血管病的肾损害,概 述,血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）于1952年首先又Symmers提出，其共同的病理损害特点为 血管壁增厚（主要为动脉、细血管）伴肿胀或内皮细胞从基底膜脱落 内皮下绒毛状物质沉积 血管腔血小板栓塞或完全堵塞 几乎所有患者存在血小板减少和溶血性贫血 临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官而引起的功能障碍有关,概 述,根据是否存在肾或中枢神经系统损害可分为 haemolytic uraemic syndrome, HUS thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 1955年首先由
2、Gasser报道5例儿童患者，临床特点为溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭，称之为HUS。 1923年Moschowitz首先报道一例16岁女性患者，其临床特点为发热、血小板减少性紫癜、瘫痪和/或昏迷、肾脏血栓性微血管病，称之为TTP。,概 述,HUS主要发生于儿童，特别婴幼儿，而TTP主要发生于成年 最初血细胞形态学异常及神经系统损害是最主要的鉴别要点 但他们的区别不是主要的，重要的是及早诊断治疗。,TMA的病因和发病机制,内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤的后果遗传因素,TMA的病因和发病机制,内皮细胞损伤 志贺菌毒素 内毒素 神经氨酸酶 免疫复合物 药物,TMA的病因和发病机制,内皮细胞损伤的
3、始动因素 遗传因素病毒（HIV） C3降低志贺菌毒素/内毒素 因子H活性/浓度降低抗体和免疫复活物 vWF蛋白裂解酶异常药物 vWF基因突变(?)内皮抗血栓能力丧失白细胞粘附至损伤的内皮细胞补体水平降低血管剪切压力增加vWF降解异常TMA,TMA的病因和发病机制,志贺菌毒素 最初在腹泻患者粪便中分离出一种大肠杆菌产生与志贺痢疾杆菌类似的毒素（Shiga或Stx），对非洲绿猴肾脏细胞有毒性作用，称之为verotoxin。 大肠杆菌血清型超过100多种，只有很少一部分在人类导致疾病。 大肠杆菌O157：H7是美国和欧洲HUS/TTP常见的致病原因，但在其他地区以O111：H常见。,TMA的病因和发
4、病机制,O157：H7可产生两种Stx-1和Stx-2，研究发现Stx-1可导致出血性肠炎，但患者不发展为HUS，因而认为Stx-2可能是HUS主要的致病毒素。 O157：H7主要从动物肠道中分离出来，因此HUS在农村中发病率较高，通过水与食物传播，也可在人与人之间直接传播，食物传播主要与末灭菌的牛肉有关，饮用或在未氯化的水中游泳也可导致传播。 O157：H7进入消化道后即通过97KD的外层膜蛋白粘附于十二指肠粘膜上皮细胞，产生大量Stx毒素，其他如O111、O26：H11或O103：H2也可产生大量毒素。,TMA的病因和发病机制,毒素通过粘膜至靶器官损害的途径尚不清楚。 可能是通过与外周血白
5、细胞的受体结合至中枢或肾小球毛细血管内皮细胞处，经神经酰胺三已糖苷受体（Gb3受体或Gb4受体），Gb3或Gb4受体介导，Gb3受体主要表达于肾脏内皮细胞和胃肠道粘膜的上皮细胞。,TMA的病因和发病机制,内毒素 大肠杆菌感染时产生的内毒素脂多糖（LPS）是TMA靶器官损害的全面启动因素 LPS促使内皮细胞凋亡 激活外周血白细胞释放TNF-、IL-1、氧自由基等，参与内皮细胞损伤。,Role of Shiga Toxin, Cytokines, Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor, and Cellular Injury.,TMA
6、的病因和发病机制,大和超大VW因子(VWF)多聚体 VWF裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏,TMA的病因和发病机制,大和超大VW因子(VWF)多聚体是TTP发病的重要机制 VWF是血管内皮细胞合成、分泌的一种糖蛋白，其主要功能是介导血小板在损伤的血管内皮下的粘附，从而启动初期止血。 VWF通过其A1区抗原决定部位与血小板膜糖蛋白复合物b/V结合，通过羧基端的RGD序列与糖蛋白复合物b/a结合。血浆中VWF以多聚体形式存在。,TMA的病因和发病机制,超大VWF多聚体(unusually large VWF multimers,ULVWFM)贮存于血小板和
7、内皮细胞中，可微量出现于正常血浆中。血循环中VWF与血小板结合甚少，由于血小板膜糖蛋白受体处于非活动状态。 当VWF裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏时，形成大和超大VWF多聚体与血小板结合，在微血管床形成富含VWF和血小板的血栓，使两者耗尽，故在慢性TTP复发时大和超大多聚体消失，急性TTP时大和超大VWF多聚体在严重血小板减少时消失，当PE后血小板数增加时再现。VWF在TTP血栓形成中起作用，并不仅限于超大多聚体。超大VWF具有高粘附性，比小的VWF多聚体更易结合血小板形成微血栓。,TMA的病因和发病机制,VWF CP缺乏是TTP的始动因素 研究发现
8、VWF CP是ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)锌金属蛋白酶家族的一个新成员，命名为ADAMTS13。近已被提纯，在部分氨基酸序列的基础上编码基因已被克隆。ADAMTS13能特异地降解VWF，切割位于842位酪氨酸与843位蛋氨酸间的肽腱。原位杂交研究提示ADAMTS13由肝窦周细胞合成。相反，若VWF突变对ADAMTS13敏感，造成VWF过度裂解，大VWF多聚体减少，则可引起出血倾向。获得性TTP患者ADAMTS13活性缺乏，系感染、药物、移植、恶性肿瘤等诱生的自身免疫抑制物所
9、致。遗传性TTP患者则归因于ADAMTS13基因突变。在获得性TTP患者中70%80%可测得ADAMTS13抑制物，多系抗IgGFab的自身抗体。,Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13(vWFcleaving metalloprotease) Activity in Vivo, Excessive Adhesion and Aggregation of Platelets, and TTP,Proposed Mechanisms of PlateletFibrin Formation in the HUS,Relation betwe
10、en Defects in Plasma vWFCleaving Metalloprotease, ADAMTS 13, and TTP.,TMA的病因和发病机制,神经氨酸酶 肺炎双球菌感染可产生神经氨酸酶 使肾脏内皮细胞、红细胞和血小板膜上的Thomsen-Friedene rich抗原（T抗原）暴露，致使出现抗T抗原的IgM抗体，相互作用后聚集于毛细血管损害处而致细胞损伤,TMA的病因和发病机制,免疫复合物 肾活检可见IgG和IgM及纤维蛋白沉积 HUS/TTP可见于SLE及抗心磷脂抗体综合症,TMA的病因和发病机制,药物 化合药物如丝裂霉素、长春新碱、5-氟脲嘧啶、顺铂等与TMA有关 环
11、饱素A（CsA）也可致TMA，迄今为止已有报道20多例，CsA可促使血小板聚集和TXA2、VWF产生。他克莫司(tacrolimus) 避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄青霉素、保泰松、奎宁、可卡因、 statins、抵克立得(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、肝素等；等也可致TMA。,TMA的病因和发病机制,亦见于TTP之外的其他疾患，包括 妊娠：先兆子痫、HELLP综合征 药物： 移植：异基因骨髓、实体器官 转移性癌肿 DIC：消耗纤维蛋白原及其他凝血因子 促凝疾患：阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、抗磷脂抗体综合征 近期心血管手术或操作：心导管、血管成形
12、术、血管旁路手术 血管性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、冷球蛋白血症 感染性疾病：落矶山斑点热(Rocky Mountain spotted fever)、炭疽 血管内器件植入：心瓣膜修复 严重高血压：200/100mmHg。 显示TMA作为一种组织病理学状态是多种病因发病机制中共有的中间环节,TMA的病因和发病机制,遗传因素 过去20年来已报道70个家族的140例HUS/TTP，其中补体C3和因子H遗传异常引起注意 有几位作者报道因子H的点突变（CG）可能与HUS有关。 HUS为常染色体隐性遗传，偶为显性遗传。,TMA的病因和发病机制,血管内皮细胞损伤的后果 血管内皮细胞可合许
13、多与凝血纤维相关的因子，如前列环素（PGI2）、NO、VWF、血栓调节素、PAI-1及蛋白S等 血管内皮细胞受上述致病因素与损伤后导致PGI2减少，血清补体耗竭，如C3降低、PAF增加、VWF产生和降解异常等。,TMA的病因和发病机制,损伤因素 主要损害肾小球毛细血管内皮细胞，致使血小板聚积 使纤维蛋白在损伤部位沉积，形成纤维蛋白网 红细胞和血小板在流经肾脏毛细血管时因机械损伤而破裂，引起微血管性溶血性贫血和血小板减少。 肾脏毛细血管内皮细胞肿胀引起广泛的肾内微血管的血栓栓塞，导致ARF,病 理,急性期的HUS/TTP患者肾脏肿胀、出血、皮质及肾小囊可见许多斑点或较大的出血灶 慢性肾脏大小正常
14、或偏小，坏死区域收缩，可伴钙化，引起皮质瘢痕和肾小囊粘连。 肾小球病理改变与上述病变持续时间及严重程度相关，甚至同一患者邻近的肾小球病变都可以不相同。,病 理,特征性的急性期病变 肾小球毛细血管襻增厚，内皮细胞肿胀，袢腔狭窄或完全堵塞，使肾小球呈无血样。 沿周边毛细血管袢可见插入的系膜基质，和（或）系膜细胞，内皮细胞与基底膜分裂及膜样物质形成，造成毛细血管袢双轨样改变。 Masson染色可见袢腔内破碎的红细胞及栓子 PAS及PAM可识别系膜区病变过后，系膜水肿，基质呈纤维丝样改变，系膜细胞肿胀，系膜溶解。,病 理,特征性的急性期病变 毛细血管袢坏死并不常见（通常是局灶和节段的），当纤维素沉积在
15、坏死的肾小球节段时，称为纤维素样坏死。 疾病急性期可见不同程度的肾小球缺血病变，毛细血管塌陷，伴基底膜皱缩和增强，随疾病进展，可见基底膜分裂，肾小球进展为完全缺血性废弃。 急性期小动脉改变轻微，仅见内皮细胞肿胀，内皮下腔隙增宽。,病 理,特征性的急性期病变 病变严重时内皮细胞肿胀及内皮细胞分层引起袢腔狭窄或完全堵塞，水肿增宽的内膜组织常呈粘液状，TTP患者子动脉纤维蛋白的栓子常见，严重者动脉及小动脉可见纤维素样坏死，叶间动脉偶而弓状动脉也可受累。 重度患者检查示沿肾小球毛细血管袢和系膜区分布的纤维蛋白原/纤维蛋白呈颗粒状沉积，偶尔IgM、C3、IgG沿毛细血管袢分布。 TMA除肾脏受累外，也可累及中枢神经系统、胃肠道、肺、心脏及其他器官。,临 床 表 现,儿童HUS （1）Stx相关的HUS （2）神经氨酸酶相关的HUS （3）阵发性或非典型的HUS,HUS成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童，也称之为腹泻相关的HUS 多与大肠杆菌O157：H7感染有关。其他如O111、O26：HII、或O103：H2也可能是致病因素。 夏季为发病高峰。感染后18天（平均3天）出现症状。,
