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1、内酰胺类抗生素, -lactam antibiotics,青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里,Pharmacology,内酰胺类抗生素：均具有内酰胺环（具抗菌活性的化学结构） 包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂等。,特点：抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，品种多。,Pharmacology,分类、抗菌作用机制和耐药机制,一、分类,（一）青霉素类按菌谱和耐药性分为5类：1. 窄谱青霉素类：以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。2. 耐酶青霉素类：以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。3. 广谱青霉素
2、类：以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。5. 革兰阴性菌青霉素类：以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。,Pharmacology,（二）头孢菌素类1. 第一代头孢菌素：以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。2. 第二代头孢菌素：以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。3. 第三代头孢菌素：以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。4. 第四代头孢菌素：以注射用头孢匹罗为代表。,（三）其他内酰胺类 ：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环内酰胺类,（四）内酰胺酶抑制药：棒酸和舒巴坦类。,（五） 内酰胺类
3、抗生素的复方制剂,6,2018/10/20,Pharmacology,二、抗菌作用机制,1、作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解； 2、同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。,哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。(繁殖期杀菌药),抑制细菌细胞壁的合成,转肽酶N-乙酰葡萄糖胺 双糖十肽 粘肽(构成 N-乙酰胞壁酸五肽 聚合物 细胞壁),+-内酰胺类,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,PBPs,(-),Pharmacology,三、耐药机制,1. 产
4、生水解酶：-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感药物结构中-内酰胺环水解而失活,2.与药物结合:-内酰胺酶可与某些耐酶的 -内酰胺类抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。又称为“牵制机制”。,Pharmacology,3. 改变PBPs ：PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs， 使与-内酰胺类抗生素的结合减少,4. 改变菌膜通透性：细胞壁或外膜的通透性（细菌）改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。,5. 增加药物外排,6.缺少自溶酶：抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。,Pharmacology,第二节 青霉素类,一、窄谱青霉素类
5、 青霉素G (penicillin G),来源及化学,天然青霉素：青霉菌的培养液提取，含G、 K、 X、F和双氢F等，其中G产量高,有应用价值。,半合成青霉素：在中间体6氨基青霉烷酸（6-APA）侧链上加入不同基团。,Pharmacology,理化性质钾、钠盐粉针剂性质稳定，易溶于水，水溶液不稳定，不耐热，可产生致敏物质故临用时配制。,体内过程 P.O易被胃酸及消化酶破坏。i.m吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰值。 2. 分布较广，主要在细胞外液，肝、肾、肠、皮肤浆膜腔、胎儿血循环脑脊液和房水（含量较低）脑膜炎时，药物易进入脑脊液，大剂量可达有效浓度。 3. 以原形从肾脏排泄为主，t
6、1/2 0.5-1h，有效时间可维持4-6h。,Pharmacology,长效制剂：普鲁卡因青霉素：水混悬液，溶解度低，一次80万u，i.m可维持24h, 1次/日。 苄星西林：油混悬液，1-2次/月，i.m 120万u /次。特点：长效制剂吸收慢，持续时间长，血药浓度低，用于轻症或预防感染。,【适应症】 长效西林主要用于治疗对青霉素G高度敏 感的A组-溶血性链球菌引起的咽炎和有反复多次发病史的急性风湿热患者。长效西林可用于预防小儿风湿热及其它链球菌感染。长效西林也可用于预防链球菌脓疱病。4. 国外有报道使用长效西林治疗急性中耳炎、猩红热、梅毒等也有效。,Pharmacology,抗菌作用,青
7、霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：,1、大多数G+球菌 如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等；,2、G+杆菌 如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等；,3、 G-球菌 如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等；,Pharmacology,4、少数G-杆菌 如流感杆菌、百日咳鲍特菌等； 5、螺旋体、放线杆菌， 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。 对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药
8、极易产生耐药性。,Pharmacology,抗菌机制 内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白PBPs）粘肽合成受阻细菌细胞壁缺损水分渗入胞浆菌体膨胀破裂而死亡。G+菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成G-杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜，青 霉素不能透过故不敏感。2. 触发细菌的自溶酶活性,Pharmacology,临床应用,本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如,1、溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；,2、肺炎球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等； 3、草绿色链球菌引起的心内膜炎，需大
9、剂量静滴才有效； 4、淋球菌引起的淋病；,Pharmacology,5、敏感的金葡菌引起的疖、败血症等； 6、脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎； 7、也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。 8、还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗（加抗毒素血清）。,Pharmacology,不良反应,1、变态反应,皮肤过敏、血清病样反应多见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率1/10万。 表现：循环衰竭，呼吸衰竭，中枢抑制（昏迷、惊厥意识丧失） 抢救：首选肾上腺素，皮下或肌注0.5-1mg ； 严重：稀释后推注+氢化可的松 对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等
10、,Pharmacology,过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物,主要的防治措施：,（1）仔细询问病史，对青霉素过敏者禁用； （2）避免滥用和局部用药； （3）避免在饥饿时注射青霉素； （4）在有急救药物（肾上腺素、激素、抗H1药）和抢救设备的条件下使用；,Pharmacology,（5）初次使用、间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏实验，反应阳性者禁用； （6）注射液需临用现配； （7）病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去；,（8）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药
11、。同时采用其他急救措施。,Pharmacology,2、赫氏反应 3、其它不良反应 ：青霉素钾盐iv过快，可心脏骤停。,药物相互作用,1、丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可增强-内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。 2、与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，抗菌谱扩大， 抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注，以防相互作用导致药效降低。,Pharmacology,3、磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药与-内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用。 4、-内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。,5、 -内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四 环素、万古霉素、红霉
12、素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生 素C等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊。,6、氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。,Pharmacology,青霉素V （penicillin V）,最大的特点为耐酸，不耐酶 抗菌不及青霉素G ，口服吸收好。主要用于轻度敏感菌感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。,其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素）海巴明青霉素丙匹西林（苯氧丙青霉素）,Pharmacology,二、耐酶青霉素类,抗菌谱同青霉素，但抗菌活性不及青霉素,甲氧西林（新青霉素）是第一个耐酶青霉素，对大多数-内酰胺酶具有高
13、度亲和力。不耐酸，肌注或静脉给药。金黄色葡萄球菌对其特殊耐药（产生新的PBPs），一旦耐药，该菌株将对所有的内酰胺类抗生素产生耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。,Pharmacology,苯唑西林（新青霉素）：属异恶唑类 耐酸，口服吸收好，食物影响吸收，严重时可注射给药。 耐酶，对耐药金葡菌有效，抗菌相似青霉素G,但弱，用于耐药金葡菌和一般感染。 萘呋西林（新青霉素）、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林：血药浓度、抗菌作用依次增强（均强于苯唑西林）,主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓度的维持时间较长。与青霉素G有交叉过敏反应。,Pharmacology,三 、广谱青霉素类,共同特
14、点：耐酸、可口服，对G+和G-都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金葡菌感 染无效。,氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）,广谱：对G+菌作用 青霉素G，对G-菌作用较强（痢疾杆菌、伤寒杆菌等），用于菌痢、伤寒、副伤寒、G-菌败血症、 肺部、尿路及胆道感染、心内膜炎等，严重时与氨基甙类合用。对厌氧菌也有作用，但对绿脓杆菌感染无效。,可与青霉素G有交叉过敏反应。可引起胃肠道反应、二重感染等。,阿莫西林 对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染等。 匹氨西林 氨苄西林的双酯，在体内能迅速水解为氨苄西林而发挥抗菌作用。,四、抗铜绿假
15、单胞菌广谱青霉类,羧苄西林 (carbenicillin),不耐酸，只能注射给药。脑脊液浓度不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。,Pharmacology,1、抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对G-杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液的影响。主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌感染。常用于治疗烧继发绿脓杆菌感染。,2、不耐酶，对产青霉素酶的金葡菌无效。,3、与青霉素G 有交叉过敏反应，大剂量注射时应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血。,4、单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混同静注。,Pharmacology,哌拉西林（氧哌嗪青霉素）.用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌等所致的 呼吸道、泌尿道、胆道感染和败血症。本类药物供注射用的还有：磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林等。,Pharmacology,五、抗革兰阴性杆菌青霉素类,注射剂有美西林和替莫西林，口服的有匹美西林。,1、对G-杆菌作用强，对G+菌几无作用，窄谱。,2、美西林和匹美西林仅对部分肠道G-杆菌有效，替莫西林对大部分G-杆菌有效。,3、抗菌靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受到抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若 与作用于PBPs的其他抗菌药合用可提高疗效。,
