新药注册申请资料质量要求

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1、,王秀文中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,新药注册申请资料的质量要求,报 告 概 要,一、 药物研发的质量控制链条 二、 药物研究质量的监督管理办法 三、 全国药品专项整治情况 四、 我国GLP的发展现状 五、 为保证试验数据质量GLP采取的措施 六、 新GLP认证检查办法的特点 七、 我国与发达国家GLP的差距 八、 注册申请资料(GLP实验）与研究论文的差异,一、药物研发的质量控制链条,药学研究,GMP规范,药物研究监 督管理办法,GLP规范,GCP、GCLP规范,药理、药效研究,毒理研究,临床研究,药品流通,药品生产,GSP规范,二、药物研究监督管理办法,该办法涉及研究条件

2、、研究纪录、研究用实验动物；临床前研究、临床研究、监督检查、罚则等九章，七十二条内容该办法将在近期内实施，以下4个试行办法同时废止1、药品研究实验纪录暂行规定2、药品研究机构登记备案管理办法3、药品研究和申请注册违规管理办法4、药品临床试验若干规定,三、全国药品专项整治情况简介,1）名称：“整顿和规范药品市场秩序专项行动” 2）时间：2006年7月-2007年12月 3）整治对象：药物研究环节、生产环节、流通环节、使用环节本次专项行动一项重要的任务是对申报注册的资料进行现场核查，查实验的真实性、规范性、完整性真实性：指申报资料可不可靠、可不可追溯，实验条件是否具备规范性：指申报资料是否按照注册

3、管理办法规定的项目和内容申报完整性：指申报药品的安全性和有效性的数据是否充足,3-1、研制环节的整治,以整治弄虚作假为重点，规范了政策申报秩序。1）开展了药品注册现场核查。对 2.9万多个品种进行了现场核查，企业撤回药品注册申请 7300多个，企业药品注册申报数量大幅下降，申报质量明显提高 2）开展了药品批准文号清查。已完成 14.8万多个药品批准文号和 2.6万余件医疗器械注册证的清查，占总数的87%，对发现问题的 1100多个品种，依法进行了处理。启动了药品再注册工作 3）集中治理了“一药多名”。对药品标签和说明书进行了重新审查，完善了药品命名规则，规范了药品名称使用,3-2、全国药品专项

4、整治的成果,1、查处药品、医疗器械违法案件 28万多件。 2、捣毁制假窝点 900多个。 3、移交司法机关 440多件。 4、刑事处分 279人。打击制售假劣药品违法犯罪行为取得重要成果。“药品注册现场核查管理办法”国食药监注2008255号，2008年5月23日,3-3、药品注册现场核查要点及判定原则 （药理毒理）,（二）药理毒理方面 1.研究条件 1.1 是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。 1.2 研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。 1.3 研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 1.4 研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录

5、，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。2.实验动物 2.1 是否具有购置实验所用动物的确切凭证。 2.2 实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。 2.3 购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。 2.4 实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。3.原始记录 3.1 各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。 3.2 原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。 3.3 原始资料中供试品、对照品的配制、储存

6、等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。 3.4 原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。 3.5 组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好。4.委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。,现场检查,溯源性检查,3-4、现场检查 - 管理制度,1.1 是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予

7、以执行。检查要点：1）执行GLP规范的情况（SFDA的认可时间，GLP的实施情况）2）执行实验室认可的情况3）执行其他管理制度的情况,3-5、现场检查 - 研究场所、仪器设备,1.2 研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。检查要点： 1）根据申报资料使用的实验室、仪器设备进行核查。例1：大鼠长期毒性实验条件应该具备 动物饲养条件，（屏障系统、普通环境等） 功能检侧实验条件(临检室、病理室) 相应的仪器设备（称量用天平、血球计数分类、生化分析、尿检查、电解质检查、病理包埋、切片、染色、观察仪器等）。例2：遗传毒性（Ames）实验条件应该具备 Ames实验室。（洁净操作台等） 菌株的

8、保存、传代的条件 菌落计数的相关仪器等2）实验室及实验的管理状态,3-6、药品注册现场核查要点及判定原则（药理毒理）,（二）药理毒理方面 1.研究条件 1.1 是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。 1.2 研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。 1.3 研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 1.4 研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。2.实验动物 2.1 是否具有购置实验所用动物的确切凭证。 2.2 实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。 2.3 购置实验动物的种

9、系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。 2.4 实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。3.原始记录 3.1 各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。 3.2 原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。 3.3 原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。 3.4 原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。 3.5 组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理

10、照片为电子版，是否保存完好。4.委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。,溯源性检查,3-7、溯源性核查（ Study Audit ）,Study Audit概念:Study Audit 是近年国际上在 GLP等认证检查中普遍采用的行之有效的一种方法。即针对某一专题研究的申报资料，以溯源的形式核对申报资料与原始数据之间的一致性，核实申报资料中的每一句话、每个数据的来源是否属实,以

11、确认申报资料的真实性、规范性、完整性。,3-8、专题负责人及实验人员相关的核查,1.2 研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。检查要点：1) 确认该专题负责人的资历及实践经验2) 确认实验人员的资历及相应的实验经验, 是否能胜任所承担的业务3) 确认实际操作人员与申报资料的一致性,3-9、实验仪器设备使用相关的核查,1.4 研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。检查要点：1) 确认实验中使用的仪器设备是否处于正常状态（强检及自检）2) 确认是否有使用记录，记录时间和研究时间是否一致3) 确认记录内容与申报

12、资料的一致性,3-10、实验动物相关的核查,2.1 是否具有购置实验所用动物的确切凭证。1）确认动物接收单、或购买收据或收据的复印件等凭证。2.2 实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。1）确认购置时间和数量与申报资料的一致性。2）注意购买一批用于多个实验的情况。3）一批动物重复使用的情况。2.3 购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。1）确认动物的种系、等级、合格证号、个体特征等与申报资料的一致性。2）对于狗猴等大动物一般有个体特征（亲子关系、疫苗及驱虫记录等）。2.4 实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具

13、有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。1）一般有两个合格证（实验动物生产合格证和使用合格证），均由省级动物管理办公室检查发放。2）本单位饲养繁殖的，确认饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录等。,3-11、原始记录相关的核查,3.1 各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。3.2 原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。检查要点： 1）如何确认原始记录的完整性 2）实验过程的再构成所需的所有的原始记录及文件资料.（例：大鼠长期毒性实验的申报资料）实验原始资料： 证明性资料 实验产生的各种原始数据 统计处理产生的二次数据,(1)证明性资料

14、供试品有关的证明材料（名称、批号、有效期、理化及生物特性、储存条件、地点、检定报告及有效期的证明材料） 实验动物有关的证明材料（动物的合格证明、动物的背景数据、购入证明、接受时的验收检查以及等级检定证明等） 动物饲养设施相关的证明材料（实验期间温、湿度证明材料、饲养及笼具消毒的证明材料等） 与实验相关的其他实验结果及文献资料（如有）。,3-12、原始记录相关的核查, 实验产生的原始数据 检疫驯化记录（检查指标、体重记录等） 动物分组及标识记录（笼居、饲养的房间及地点） 给药记录（给药量、给药时间） 一般症状观察记录（观察的指标） 体重、进饲量的测定记录（使用的仪器及时间） 心电、体温及尿检查记

15、录（使用的仪器及时间） 采血、血液、血液生化指标的测定记录（血样前处理记录） 解剖记录及脏器称重记录 组织病理学检查记录（包埋、切片记录及确认记录、镜检及记录） 其他检查记录 统计处理产生的二次数据 统计程序的应用,3-13、原始记录相关的核查,3.1 各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。检查要点：通过溯源核查的方法溯源原始记录和证明性资料确认申报资料中的每个结果和每一句话的支持数据。回顾实验过程,以确认申报资料中的结果真实、准确地反映了原始数据。原始数据中有代表性的样本应当与申报资料对照进行审查 动物体重记录 饮水和摄食量记录 动物的观察和给药记录 供试品和对照品混合物

16、的均一性、浓度和稳定性分析的记录 尿分析，血液学，血液化学，眼检查等记录 大体解剖和病理学记录 组织病理学，包括组织处理和切片制备的记录,3-14、原始记录相关的核查,3.2 原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。检查要点：1、是否有专用的各指标检测用的规范的记录表格2、是否有实验人员实验操作后签字及日期3、异常情况的处理记录4、实验结果与申报资料的一致性,3-15、原始记录相关的核查,3-16、供试品及对照品相关的核查,3.3 原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。检查要点：1）确认原始资料中供试品、对照品配制方法和浓度以及储存是否有完整的记录，是否与申报资料的一致性。2）确认供试品有关均一性，浓度，纯度和成分（特性）的描述的依据和来源，即相应的证明性文件3）应选一个有代表性(某一批号)的供试品, 通过清单上记录量与实际使用量/剩余量进行核对,确认准确性,