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1、晚期结直肠癌：内科治疗进展与困惑晚期结直肠癌：内科治疗进展与困惑 301医院肿瘤内科医院肿瘤内科 施伟伟施伟伟 RAS 野生型mCRC 患者的OS更长 OPUS 1,2 CRYSTAL 3,4 PRIME 5,6 FIRE-3 7,8 TRIBE 9,1 0 CALGB 11, 12 FOLFOX FOLFOX + 西妥昔单抗 FOLFIRI FOLFIRI + 西妥昔单抗 FOLFOX FOLFOX + 帕妥珠单抗 FOLFIRI + 贝伐珠单抗 FOLFIRI + 西妥昔单抗 FOLFIRI + 贝伐珠单抗 FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗 化疗 + 贝伐珠单抗 化疗 + 西妥昔单抗 1
2、8.5 17.8 22.8 19.8 20.0 20.2 23.5 28.4 19.7 20.2 23.9 25.8 25.0 25.6 28.7 33.1 25.8 34.4 31.0 41.7 29.0 31.2 29.9 32.0 KRAS RAS 1. Bokemeyer. 2011; 2. Bokemeyer. 2014; 3. Van Cutsem. 2011; 4. Ciardiello. 2014; 5. Douillard. 2011; 6. Douillard. 2013; 7. Heinemann. 2013; 8. Stintzing. 2014; 9. Falcone
3、. 2013; 10. Loupakis. 2014; 11. Venook. 2014; 12. Lenz. 2014. 精准医学能否助精准医学能否助mCRC治疗突破瓶颈治疗突破瓶颈 精准医学时代的CRC Her-2在mCRC 液体活检 左右半现象？方向？导向？ 免疫治疗 癌症基因组图谱（癌症基因组图谱（TCGA） “While it may take years to translate this foundational genetic data on colorectal cancers into new therapeutic strategies and surveillance
4、methods, this genetic information unquestionably will be the springboard for determining what will be useful clinically against colorectal cancers Harold E. Varmus, M.D., NCI director “在这个基因数据基础上，虽然可能需要几年的时间才“在这个基因数据基础上，虽然可能需要几年的时间才 能转化形成新的治疗策略和监测方法，但这种遗传信息能转化形成新的治疗策略和监测方法，但这种遗传信息 无疑将是治疗大肠癌的跳板”无疑将是治
5、疗大肠癌的跳板” 精准医学时代的CRC Her-2在mCRC 液体活检 左右半现象？方向？导向？ 免疫治疗 目标：目标：her-2 MyPathway：研究设计 Hainsworth J, et al. 2016 ASCO Abstract LBA11511. MyPathway研究 具有多个篮形研究设计的独特主研究方案 HER2 BRAF Hh EGFR 分子学改变 HER2过表达， 扩增或 活化突变 BRAF活化突变 (V600E 12 (44%, 95% CI 2563) patients had stable disease 精准医学时代的CRC Her-2在mCRC 液体活检 左右半
6、现象？方向？导向？ 免疫治疗 ctDNA mutations were detected in 83% of the blood samples in this study 386 of these patients, tumor tissue biopsies were also available. “The overall accuracy of ctDNA sequencing in comparison with matched tissue tests was 87% (336/386),“ the researchers report. Guardant360 samples A
7、SCO 2016: Liquid Biopsy Dr. Mack conducts molecular biology and molecular pharmacology studies for the UC Davis Cancer Center, the California Cancer Consortium, and the Southwest Oncology Group. Richard L. Schilsky, MD, FASCO， the first chief medical officer of ASCO “This lab and many others are now
8、 offering these circulating tumor DNA tests. I think commercial use is getting a bit out front of the actual data that demonstrate clinical utility, but there are obvious advantages over tissue-based biopsy,“ he commented. 精准医学时代的CRC Her-2在mCRC 液体活检 左右半现象？方向？导向？ 免疫治疗 80405 左右差异 PFS OS KRAS wt N=1025
9、 右侧 中位PFS(月) 左侧 中位PFS(月) HR(95%CI) P(校正) 所有患者 8.9 11.7 1.03(1.11,1.50) 0.0006 Cet 7.8 12.4 1.56(1.26,1.94) 0.0001 BV 9.6 11.2 1.06(0.86,1.31) 0.55 KRAS wt N=1025 右侧 中位OS(月) 左侧 中位OS(月) HR(95%CI)(校正) P(校正) 所有患者 19.4 33.3 1.55(1.32,1.82) 0.0001 Cet 16.7 36.0 1.87(1.48,2.32) 0.0001 BV 24.2 31.4 1.32(1.0
10、5,1.65) 0.01 Abstract 3504 2007年到年到2011年之间在年之间在SEER区域确认了原发性结直肠区域确认了原发性结直肠 癌诊断的患者，并对他们随访至癌诊断的患者，并对他们随访至2013年以确定诊断分期年以确定诊断分期 Abstract 3505 FIRE-3:预后因素（右不如左） Not exactly a new story. Presented By Kimmie Ng at 2016 ASCO Annual Meeting 80405：OS 右不如左 与 靶向治疗 Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504. 西妥昔单抗
11、贝伐珠单抗 100 80 60 40 20 0 0 36 72 108 100 80 60 40 20 0 0 36 72 108 时间 (月) EFS (%) 时间 (月) EFS (%) 左侧 右侧 左侧 右侧 732(550) 293(242) 事件数 中位 (95%CI) 19.4 (16.7-23.6) 33.3 (31.4-35.7) HR (95%CI) 1.55 (1.32-1.82) P 0.0001 左侧 右侧 376(270) 143(121) 事件数 中位 (95%CI) 16.7 (13.1-19.4) 36.0 (32.6-40.3) HR (95%CI) 1.87
12、 (1.48-2.32) P 0.0001 右侧 左侧 80405：部位作为预测因素？ “肿瘤特征”指导下的的治疗策略 - 肿瘤部位 发生率： 40% (上升) 年纪较大的患者 微卫星不稳定 更高的突变发生率 预后较差 右侧肿瘤 发生率: 60% 更年轻的患者 WT为主 预后较好 左侧肿瘤 原发肿瘤部位对于mCRC治疗的重要性？ 右侧肿瘤与抗EGFR PFS Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506. 总体 (N=173) 中位年龄 58 男性 62% 白人 79% 右侧 31% MSI高表达 7% CIMP高表达 26% BRAF突变 17% NRAS突变
13、 15% 与化疗联合应用 92% 二线/三线 89% 基线特征 100 50 0 0 10 20 30 月 PFS(%) 左侧 6.5个月 (n=118) 右侧 4.7个月 (n=49) HR 1.56(1.01-2.41) P=0.040 中位PFS (抗EGFR) “In this exciting era of precision medicine, that genomics is not the only source of insight into how cancers should be studied and treated.“ ASCO President Julie M.
14、 Vose, MD, MBA, FASCO, The new findings come from a post hoc analysis of subgroups of patients, which does not theoretically allow definitive conclusion. “From a scientific point of view, we now have to meet the standards for evidence-based medicine with a randomized controlled trial on that topic,“
15、 he said. Julien Taieb, MD, head of the gastroenterology and gastrointestinal oncology department of the Georges Pompidou European Hospital, Paris Venook A et al, presented at 2016 ASCO Annual Meeting Abs 3504 CALGB/SWOG 80405研究的局限性 研究设计只限定了一线治疗方案，二线/二线以上生物药治疗是否 对研究结果有影响仍需进一步分析 本研究非前瞻性设计研究，因此无法控制可能的R和L不平衡，如 ：肿瘤负荷、转移部位、是否为原发部位等 为什么4.6月的PFS能带来如此大的OS获益（19.3月），仍需进 一步明确解释 所有患者均为KRAS野生型肿瘤，非全RAS野生型 精准医学时代的CRC Her-2在mCRC 液体活检 左右半现象？方向？导向？ 免疫治疗 CRC的marker问题 CRC目前免疫marker 如何联合？ 肿瘤大楼肿瘤大楼 内科大楼 外科大楼 301301医院门诊楼医院门诊楼 国际医学中心 健宾楼 南病房楼 东病房楼
