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1、急性疼痛治疗的进展,徐建国,疼痛分类,根据疼痛的持续时间，分为急性疼痛和慢性疼痛。 根据疼痛性质，分为伤害性疼痛和神经病理性疼痛。 手术后疼痛是手术后即刻发生的急性伤害性疼痛。,手术后疼痛的不良影响,心血管影响 呼吸系统影响 消化系统影响 泌尿系统影响 内分泌和代谢影响 近年来特别注意到对免疫的影响和急性痛转为慢性痛的发病率和机制,手术后疼痛的不良影响,疼痛使免疫下降，不同的镇痛药物对免疫的影响不一，是否与术后肿瘤转移和免疫机能下降相关。 各种手术有不同的术后急性痛转为慢性痛的发生率，不同镇痛药物和镇痛方法对急性痛转为慢性痛的抑制作用是否不同。,手术后疼痛的不良影响,统计表明小到腹壁疝修补术，
2、大到体外循环下心脏手术，术后慢性疼痛发生率高达2%-56%，常持续半年至数十年之久，并可引起行为，心理和精神改变。 术前有重度疼痛和精神抑郁是触发术后疼痛转变为慢性的相关因素。,外周和中枢敏化是术后镇痛关注的焦点之一,手术伤害性疼痛有四重外周机制 创伤后外周伤害性A和C纤维直接受损，导致异位放电。 细胞内高浓度的H+和K+等释出细胞外，对细胞膜上的神经纤维疼痛受体激动。 炎性反应导致的致痛物质（缓激肽，组胺，前列腺素和白三烯等）释放，激动外周伤害感受器，导致痛阈降低。 组织和神经修复过程中，神经生长因子等过度表达 。,外周敏化,损伤神经异位放电； 第二信使和K+、Na+、Cl-、Ca2+等相关
3、通道改变； 受损初级神经末梢出芽，尤其是交感神经轴突长入背根神经节； 炎性介质对伤害感受器的致敏 。,中枢敏化,外周神经冲动传入脊髓使NMDA受体活化，Ca2+内流，脊髓背角神经元兴奋性增高； 背角A有髓鞘纤维传入末梢出芽，长入到神经末梢纤维，背角二层神经元接受A低阈值的传入刺激； 背角传入通路抑制性中间神经元的抑制作用减低； 背角的调控中枢性下行性抑制作用的减弱和下行性兴奋性增强； 炎性和免疫改变，胶质细胞激活，MAPK和P2X4受体过度表达 。,超前镇痛,目的：抑制术前炎性反应和制止中枢敏化；降低术后止痛药用量。 当前研究结果：与术后给予相同的镇痛药物比，尚不能肯定术前给止痛药有更好的节阿
4、片作用。抑制外周和中枢敏化的结果多在动物试验中证实。,超前镇痛,对术前有炎症和疼痛的患者应在术前即采用镇痛措施已无疑问，至于对无痛的患者也应采用预防性镇痛，术前、术中和术后均采用镇痛措施，是否更有助于抑制外周和中枢敏化，仍存在着争论和大量相互矛盾的报道。,抑制外周和中枢敏化,实验证明有效： 加巴喷丁，普瑞巴林等抗惊厥药物； 中枢下行性疼痛抑制药曲马多； 有效的神经阻滞、局部浸润、表面麻醉； 兴奋性氨基酸受体拮抗剂。 有一定作用机制但不能完全制止敏化： COX2抑制药； 在中枢产生NO的非甾体类抗炎药（NSAIDs）。 无效药物： 对乙酰氨基酚； 丙泊酚、咪唑安定等镇静催眠药。,多模式镇痛是术后
5、镇痛的必然趋势,采用多模式镇痛的理由： 镇痛机制复杂，位点多，没有一种药物可以作用在所有位点。 目前术后镇痛的主要药物仍为阿片类，阿片类药物的镇痛作用和副作用均与剂量相关，达到镇痛尤其是运动时镇痛，必然出现严重副作用。,多模式镇痛的原则,镇痛机制互补（作用在镇痛相关不同受体或不同部位） 镇痛作用相加或协同 副作用不相加或反而减少 不同时使用两种或以上非甾体类消炎药 不同时使用作用时间和机制重叠的阿片类药物,术后镇痛最常用药物配方,对乙酰氨基酚，非甾体消炎药（NSAIDs）和特异性COX2抑制药与阿片药物配合是术后镇痛尤其是制止中重度疼痛的最常用配方。 两类药物配合，可发挥止痛协同或相加作用，在
6、大手术节吗啡25%-40%，若三种药物合用可节吗啡60%-70%，明显降低阿片副作用。,环氧化酶同工酶理论,已发现三种COX同工酶： 人COX-1基因长22.5kb，定位于9号染色体9q32-33.3，由11个外显子和9个内含子构成。 人COX-2基因长8.3kb，定位于1号染色体1q25.2-25.3，由10个外显子和9个内含子构成。 人COX-3基因长5.2kb，定位于9号染色体，保留了一个内含子，晶体结构尚未确定。,COX-1和COX-2的生理和病理功能,COX-1在生理条件下表达于所有细胞，酶表达量相对稳定，受刺激后表达仅上升2-4倍，主要存在于血管、肾脏、胃和脑中。 COX-2生理状
7、态下多数组织检测不到，主要存在于脑、脊髓、睾丸、小肠粘膜等组织。受内毒素、细胞因子、生长因子等刺激，mRNA于30min内迅速增加，保持6-8小时，24小时后恢复正常，表达可上调10-80倍。,中枢敏化,中枢敏化在提高伤害性刺激的痛敏感性上起关键作用。 正常低于伤害性感受器阈值的刺激产生痛觉，以及非伤害组织区的痛敏都是中枢敏化所造成的。 中枢敏化的特点：存在上扬现象（wind-up）和长时程增强效应。,COX-2和中枢敏化,COX-2表达上调与兴奋性氨基酸受体相伴； COX-2表达上调会激活胶质细胞，促使胶质细胞释放谷氨酸，NO，炎性前列腺素，影响中枢敏化形成； 实验表明，创伤后脊髓COX-2
8、蛋白表达出现在伤后2-6小时，而伤后痛阈在30min内已降低，认为脊髓结构性COX-2在痛敏中起重要作用。 但也有人认为，是其他体液因素介导，如IL-6、IL-1等,后者在脑脊液中升高更快（2h内），且幅度高（50倍以上）。,COX-1和外周与中枢敏化,外周神经损伤后，外周和脊髓COX-1表达会上升 动物实验表明，脊髓背角灰质和白质中， COX-1表达于胶质细胞中，在脊髓腹侧，表达于运动神经元内。 在术后切口痛模型中， COX-1的受体表达2天后达峰，NSAIDs药物有效增加机械痛阈，而选择性COX-2抑制剂无效，说明COX-1在术后切口痛敏化中起作用。,具体评价COX抑制药,一种NSAIDs
9、 或COX2抑制药的镇痛作用并不优于另一种NSAIDs，因为是通过不同的氨基酸组分与受体结合，某一药物效果不佳，另一药物仍可能有效。 此类药物的抗炎和止痛都有天花板效应，但副作用却是时间和剂量依赖的。除对乙酰氨基酚外，几乎所有NSAIDs或特异性COX2抑制药都具有高血浆蛋白结合率，故不应同时使用两种NSAIDs，以免药物游离部分增加，导致治疗作用不增加，副作用可能成倍增加。 目前尚不能肯定何种药物是最佳药物。,COX抑制药的副作用,NSAIDs药物的副作用：消化道副作用，血小板副作用，肾脏毒性作用，心血管副作用（缺血、血栓和卒中），肝脏副作用，过敏反应。 选择性COX-2副作用：心血管副作用
10、，消化道副作用，肠粘膜愈合的副作用，肾脏副作用，过敏反应。 副作用与剂量和使用时间相关，与有无基础疾病相关，与年龄、性别相关，与是否同时使用激素和高血浆蛋白结合率药物相关。,COX抑制药的副作用,有研究证明，持续使用5天以上特异性COX-2抑制药，使心血管并发症（血栓形成）发生率增加。也有报告证实，术前即开始使用此类药物增加肠吻合后瘘的发生率。使用酮洛酸增加术中出血量。使用NSAIDs药物导致特发性血小板减少。 国内缺乏不良反应报道,治疗 监测 记录,有治疗无监测是盲目的治疗，后遗症无穷； 有监测无记录是无效的监测，等于不监测。,COX抑制药术后镇痛适应症,中小手术后单独止痛； 大手术后与阿片
11、类或曲马多联合应用，发挥节阿片作用； 大手术后PCA停用后，残留痛的镇痛； 术前给药发挥抗炎和抑制痛敏机制的作用。,区域阻滞疗法在术后镇痛中的应用,常采用局部麻醉药（罗哌卡因、布比卡因），或局麻药与阿片药合剂。 常使用的区域阻滞方法包括：硬膜外阻滞，椎旁神经阻滞，胸膜腔和腹膜腔阻滞，坐骨神经和股神经阻滞，臂丛神经阻滞，上腹下神经阻滞等。 已证明，神经阻滞与全身用药配合有更好的止痛效应和清醒状态下制止运动痛的效应。,区域镇痛的比较,胸科手术后，椎旁神经阻滞优于硬膜外阻滞：术后肺部并发症少，运动功能恢复好，循环影响轻，出院早。 关节手术后，局部神经阻滞或伤口局麻药持续灌注（通过弹性回缩泵和多孔导管）加全身NSAIDs药物可较好制止运动痛。,
