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1、1,急性有机磷农药中毒 规范诊治及其进展,2,临床中毒学研究进展- AOPP,基础研究 印度Thirumalvalavan等报道对甲状腺功能的影响，60例中10例出现Sick Euthyroid Syndrome(T3下降，T4和TSH正常)，4例死亡。 李海英等研究，AOPP患者心肌酶和TNF升高，升高程度与预后相关。,3,临床中毒学研究进展- AOPP,基础研究 涂艳阳等报道，血清TNF、转化生长因子1（TGF1）明显升高，随病情加重增加更明显，表明炎症介质和抗炎介质的过度释放及二者平衡失调是AOPP引发MODS重要发病机制之一。,4,临床中毒学研究进展- AOPP,解毒剂 Perera等
2、在Trails发表可乐定二期临床试验：中等量（0.15-0.3mg静滴，后0.5mg于24h输完）是安全的,大剂量易致需要临床干预的低血压。 Thunga等在第八届亚太医学毒理学大会报告解磷定持续静滴（500mg/h）病死率、住院天数、阿托品总量、IMS发生率明显好于间断治疗组（1.0g,q8h）,5,临床中毒学研究进展- AOPP,洗胃 多次洗胃、应用去甲肾上腺素、解磷定洗胃、同时合用纳洛酮、654-2，剖腹洗胃、服毒后12h洗胃等均可有益。 广泛采用多次洗胃及延迟洗胃，尚无高水平的证据支持其临床效果。,6,临床中毒学研究进展- AOPP,营养支持 Moses等研究早期低热卡胃肠营养并不能改
3、善AOPP患者各项指标，且有潜在延长住院时间的危险。 AOPP患者早期胃肠营养的地位有待于进一步研究。,7,有机磷农药毒理争议,直接麻醉与溶媒学说：可解释出现毒蕈碱及烟碱样症状之前的昏迷、抽搐。 中枢神经的乙酰胆碱受体分布和生理机制有待阐明。 AOPP中枢神经系统症状宜彻底阐明其机制，易损部位。不能仅以脑水肿作解释。,8,AOPP毒理争议与临床注意,临床分级与实验室分级争议 全血ChE活力：轻度：70%50%； 中度：50%30%； 重度：30%以下 临床表现：M，M+N； M+N+（肺水肿、脑水肿、呼吸衰竭、昏迷等） 二者平行吗？,9,AOPP毒理争议与临床注意,呼吸衰竭的防治为重中之重，早
4、期警惕中枢性呼吸衰竭，阿托品够吗？ 通常认为OP吸收后迅速分布全身各脏器，612h达峰值，24h通过肾由尿排泄，48h后完全排除体外。是复能剂应用时间的依据,10,AOPP毒代动力学争议与注意,解毒剂的应用时间？ 复能剂应用不能少于57天是合理的，一些品种甚至更长时间。 前48h用足，血浆（清）胆碱酯酶活力多数情况下是可以作为调整依据的，据此调整复能剂的用量。,11,红细胞与血浆胆碱酯酶活力,红细胞ChE活力（主要为AChE）约占全血ChE活力60-80%，血浆ChE活力（主要为BuChE）约占全血ChE活力40-20% 受毒物能否进入中枢及蓄积影响，以及受抑后RBC-AChE与中枢AChE恢
5、复半增期的巨大差别（RBC-AChE酶活力每天恢复约1 %，中枢神经系统AChE重新合成半增期为5-7天）。因此用RBC-AChE抑制估计脑中AChE的抑制，往往偏高；用RBC-AChE恢复情况判断中枢AChE恢复，差距较大。,12,红细胞与血浆胆碱酯酶活力,认为血浆ChE活性值离散，波动较大，受抑制程度与临床中毒程度不呈平行关系，不能反映临床病情的轻重程度，可以作为诊断的参考，不能作为中毒程度的分级依据 全血、红细胞、血浆胆碱酯酶活力，哪一个更能代表神经突触ChE活力？ 恢复期胆碱酯酶活力与临床不符，多数存在复能剂用量偏少，疗程不足。,13,中间综合症存在吗？,如何与ACC阶段烟碱样症状所致
6、呼吸肌麻痹相鉴别？ 是否治疗方案不同临床表现有异？,14,阿托品化反转,当短时间内应用大量阿托品可不出现典型阿托品过量表现而直接呈现中枢抑制的表现，患者可出现瞳孔由大变小，皮粘膜由潮红转为黄白色，心率由快变慢等。,15,阿托品化的应用理解,阿托品化应分阶段论，早期应坚持传统观点，复能剂应用足量后应坚持新近观点。 儿童对阿托品敏感，12mg可以致死，应防止阿托品中毒。 复能剂增强阿托品的效力,16,AOPP救治经验,重用复能剂比重用阿托品安全，忽视阿托品的作用可造成灾难性后果，特别在中毒早期（24-48h内）。 复能剂应用未达足量时盲目减少阿托品用量，可造成严重后果（MODS）；氯磷定用量要够、
7、时间要长，足量应用后，要适当减少阿托品的用量。 坚持重用复能剂辅以适量阿托品的原则，合理的通气支持，AOPP的呼吸衰竭已经不是其主要致死因素。中枢损害、心脏损害致心跳骤停，应引起重视。,17,县级占死因第2位，农村占首位 AOPP占农药中毒8090 不少AOPP患者到达医院已失去抢救机会 基层医疗单位缺乏规范诊疗抢救程序 大医院少见，基层医院多见但缺乏技术 全世界每年约AOPP 200-300万,我国农药中毒的现状,18,AOPP诊断与病情评估,诊断（根据GB7794-87相关诊断标准 ） 病史：明确的中毒病史 症状：M样、N样和CNS症状 实验室检查：AchE活力测定 病情分级：轻、中、重三
8、级 每一级诊断必须包含： （1）临床症状 （2）全血AchE活性程度,19,AOPP诊断与病情评估,病情评估： 一般情况下ChE活力与中毒程度相一致 中毒早期，应以临床症状作为用药依据，抓住最佳抢救时间 后续治疗中应以症状ChE活力评估病情 最简便ChE快速测试需20min出结果 胆碱能危象和急性肺水肿致严重酸中毒影响ChE测试结果,20,应用阿托品为主抢救AOPP技术 胆碱酯酶复能剂临床应用欠规范 阿托品缺乏抗N样受体和抗中枢治疗作用 阿托品用量不易正确掌握，副作用大、病程长，护理繁琐、费用大，病死率高 阿托品应用不当致死高达67.8,AOPP临床救治现状,21,国外临床救治现状,Micha
9、el 等2008年2月在Lancet 发表文章: 主要通过预案对AOPP进行规范化治疗 强调对病情详细观察记录调整阿托品用量 对洗胃术、呼吸道管理、危重症处理、并发症防治、复能剂应用、地西泮应用等进行了规范 问题：仍未摆脱阿托品所带来的问题,22,国外临床救治现状,阿托品 13mg,iv,每5min查P、Bp 、瞳孔、出汗和呼吸音，如未改善剂量加倍；5min复查仍无改善剂量再加倍 应达指标：HR80次/min，SBP80mmHg, 尿量05ml/(kgh) 后按每小时10%20%阿托品化量继续给阿托品，观察病情调整剂量；,23,国外临床救治现状,呼吸音清、出汗停止，心动过速不是用阿托品的禁忌
10、瞳孔散大滞后于阿托品最大效应，不是阿托品化的有效观察点 瞳孔过度散大-阿托品中毒 不安、发热、肠鸣音消失、尿潴留-阿托品过量，需停3060min后减量,24,国外AOPP临床救治预案,氯磷定 2.0g ，20-30min内静注，后氯磷定0.5-1.0g/h,持续用至12-24h WHO推荐首剂氯磷定30mg/kg，以后8mg/kgh静滴,25,国外AOPP临床救治研究热点,发病机制 胃肠道脱污染 解毒剂合理应用 新型解毒剂开发,26,AOPP传统疗法与新技术,阿托品抢救治疗AOPP思维定势 控制AOPP紧急状况忽视阿托品毒副作用 对血液净化技术、肟类复能剂、安定等应用理解不到位 对新药性能陌生
11、不敢大胆应用 担心AOPP急危状况不能控制将阿托品与长托宁混合应用而干扰新药临床性能观察,27,长托宁抢救AOPP技术,是指以长托宁、氯解磷定为主治疗药物 规范洗胃、血液灌流等技术 呼吸道管理和基础生命支持 改善和平衡内环境 强调院前及院内急救措施,28,盐酸戊乙奎醚临床特点,同时作用外周和中枢神经系统 同时作用于M、N样受体 对M受体亚型选择性 治疗的安全性 半衰期长，使临床用药、病情观察、护理更简便、易行 长托宁取代阿托品的必然性,29,不同胆碱能受体阻滞剂作用特点,30,阿托品抗胆碱特点,外周M受体有较强作用，对N受体无明显作用 持续作用较短（T1/2 2h），必须频繁重复给药 对M受体
12、亚型无选择性作用，毒副作用较大,2,31,AOPP救治中反复大剂量 给予阿托品的危害性,反跳或死亡,（类似有机磷农 药中毒症状）,剂 量,效 应,0,盐酸戊乙奎醚和阿托品的量效关系示意图,盐酸戊乙奎醚,阿托品,33,有机磷中毒长托宁救治特点,保 留 M2 负 反 馈 作 用,控制受体上调 防止反跳发生,利于AchE的复能,症状和体征好转快,减少 乙酰胆碱 释放量,不影响心率,2,34,有机磷中毒救治特点,N 受 体 阻 断 作 用,阻断中枢及外周N1受体,快速消除烟碱样作用,快速消除中毒应激症状,防止中间综合征 (肌无力综合征 ),防止N2 受体麻痹,2,35,保证呼吸系统正常功能,兴奋呼吸中
13、枢,减轻SIRS,对抗各种呼吸抑制,通畅气道、保证供氧,防止气道阻塞、保证通气,防 止 各 种 因 素 呼 吸 系 统 影 响,减少呼吸道分泌物,解除呼吸道痉挛,防止肺水肿,2,36,保证循环系统的正常,对心率影响小,平衡植物神经,稳定心率，不增加心肌氧耗,保证大循环稳定，保持血压平稳,稳 定 循 环 、 血 流 动 力 学,减轻肺损提高顺应性,维持小循环稳定，保证肺循环,减轻SCLS、改善微循环,调控炎症因子、防止SIRS,2,37,神经节阻断及调节作用抑制应激,自主（植物）神经系统,运动神 经系统,肾上腺髓质交感神经,交感神经,副交感神经,N1,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,N1,肾上腺髓
14、质 N1,释放儿茶酚胺类： 肾上腺素及去甲 肾上腺素入血,肾上腺素 去甲肾上腺素,肾上腺素能受体,乙酰胆碱,胆碱能受体,M2,乙酰胆碱,N2,保留M2 + 阻断N1,M2,M2,38,长托宁应用原则及注意事项,用药原则：尽早足量，快速达到长托宁化 长托宁(首次)：轻度中毒 1mg im 中度中毒 2mg im 重度中毒 3mg im 中重度中毒者力争在第三次给药达到足早，按每30-40min观察给药，也就是在1.5-2h给到足量,39,长托宁应用注意事项,观察中应用，应用中观察 心率明显加快或瞳孔明显散大者注意减量观察 常规剂量症状改善不明显者，密切观察三干（舌干、前胸后背、肺部罗音），直到达
15、到长托宁化,40,阿托品化与“长托宁化”,概念 阿托品化：主要包括瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤无汗、口干、肺部罗音消失、心率增快等，国外将肠鸣音作为阿托品用量评价指标之一 长托宁化：肺部罗音消失、皮肤干燥、口干 区别点：瞳孔扩大、心率增快不作为长托宁化指标,41,长托宁化后药物应用,轻度中毒：1mg.q8-12h.im 中度中毒：1mg.q6-8h.im 重度中毒：1mg.q4-8h.im 药物减量：出现明显烦躁不安时可渐延长给药时间 停药指标：血ChE70并维持1天，停药观察,42,长托宁化后药物应用,重现胆碱能危象，立即肌注长托宁12mg，详观病情，症状改善不明显再追加12mg 治疗中全程监测
16、血AchE 治疗后前2天保持患者轻度烦躁是比较安全的,43,长托宁化后药物应用,应用长托宁过程中，其用量及用药频度与ChE复能剂使用方法密切相关，也与血液灌流等相关 牢固树立 长托宁治标和AchE复能剂治本作用 ，掌握两者用量之间的相关性和时效性,44,已用阿托品治疗后的长托宁应用,仔细观察阿托品化指标 未达阿托品化者立即长托宁12mg.im，已达阿托品化者0.51mg.im。密切观察长托宁化指标 阿托品中毒患者应密切观察病情，必要时给予血液灌流，待中毒症状缓解后再给长托宁,45,已用长托宁治疗后的阿托品应用,中毒性心动过缓 AVB 心搏呼吸骤停 针尖样瞳孔,46,体内不同部位胆碱酯酶(ChE
17、)性质和功能,假性ChE (BChE),47,常用肟类重活化剂性能比较 药物名称 碘解磷定 氯磷定 双复磷 双解磷 分 子 量 264.1 172.6 359.2 44.6 含肟量（%） 51.9 79.5 80.0 64.0 毒性(小鼠LD50 ip,mg/kg) 17959 11611 12910 727 水中溶解度（%） 5 50 25 33 给药方法 静注 静注、肌注 静注、肌注 静注、肌注 透过血脑屏障 不易 不易 部分 不易 血中半衰期（min） 54.0 61.8 108.6 126.4 重活化作用 弱 较强 强 强 阿托品样作用 弱 弱 较弱 较弱 副 作 用 中 轻 中 重,
