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1、基础药理重点实验室 药理学教研室 The Key Laboratory of Basic Pharmacology Department of Pharmacology Zunyi Medical Colloge Deng Jiang （Associate Prof.）,抗恶性肿瘤药的临床应用,什么是癌症？,癌症是一组复杂的疾病，可累及全身各种不同的细胞和组织。 癌细胞的生物学特点: 细胞不受控制的繁殖和生长。 癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位，即转移。,中国肿瘤发病率和死亡率总体情况,总体肿瘤发病率和死亡率较高： 肿瘤发病率：每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症。肿瘤死亡率：
2、每10万人有181人患癌死亡；一生中有13%的概率患癌死亡； 每分钟就有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡。,老龄化。 环境污染。 生活节奏、饮食结构的变化。 诊断水平提高。,肿瘤发病率升高的原因：,信号传导失常,自分泌生长因子增加,基质金属酶分泌增加,癌基因激活 抑癌基因失活,血管生成因 子分泌增加,生长因子/ 生长 因子受体增加,肿瘤形成的分子生物学基础,肿瘤细胞生物学,细胞复制过程,正常细胞,Dividing,恶性转化,2个细胞,双倍化,4个细胞,16个细胞,10x106个细胞 (20次的倍化) 肿瘤尚不可测量,10x109个细胞 (30次的倍化) 肿瘤包块出现,10x101
3、2个细胞 (40次的倍化) 肿瘤重达2 lb,41-48次的倍化 -死亡,双倍化,8个细胞,双倍化,双倍化,肿瘤细胞生物学,致癌因子,细胞突变,血管形成,迁移及浸润,毛细血管/静脉/淋巴管形成,粘附,微血管床捕获,栓塞与循环,向血管外组织间隙浸润,对微环境的反应,肿瘤细胞增生 血管形成,转移,转移至其他 组织和器官,转移,多种细胞的移行 （淋巴细胞， 血小板）,恶性肿瘤病因的研究,随着基础研究的全面展开，一直在不断的深化,（1）细胞病：（长期以来的认识）,细胞生长失控,高度增殖,低度分化,不死化,浸润、转移,破坏正常组织,功能障碍,营养耗竭,器官衰竭恶液质,死亡,先天遗传：不全排除，有遗传性的
4、个体易感性,细胞行为异常的原因？,失控增殖、低分化,后天获得：,外界环境诸因素(理化、生物等),体细胞基因突变,细胞增殖周期紊乱,（2）细胞周期病,细胞周期,细胞周期的概念,细胞周期 中的细胞,细胞周期分期,一个细胞周期分：G1、S、G2、M四个期。,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The c
5、ell cycle,分裂增殖的细胞,增殖细胞群 生 长 比 率,处于G0期的细胞,无分裂增殖能力的细胞,大部分药物作用对象,复发根源,无害,按指数进行分裂增殖的细胞群。,growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。,非增殖细胞群,肿瘤的诊断,五级诊断1.临床诊断（病史，症状和体检）2.特异性理化检查（如生化，肿标，影像学等）3.手术诊断（包括腔镜）4.细胞学诊断（脱落细胞学，穿刺活检等）5.病理诊断,肿瘤的诊断手段肿瘤标志物(1),甲胎蛋白：肝癌或生殖腺胚胎癌、妊娠、肝病活动期、消化道癌症。
6、各种诊断中专一性仅次于病理检查的诊断方法 癌胚抗原：吸烟、妊娠、 大肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他肿瘤。不少良性疾病也有15-53%的病人增高。只有辅助价值。 CA15-3：主要是乳腺癌的标志。卵巢癌、肺腺癌等以及良性乳腺疾病，也可超过正常。 CA125：卵巢癌的主要标记， 妇科良性疾病（盆腔炎性病变和子宫内膜异位症）、慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化及消化道恶性肿瘤，也可出现CA125浓度增高。 CA19-9：胃肠道恶性肿瘤增高，胰腺癌尤为明显，特异性更高，但慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、病毒性肝炎者，也可见增高,肿瘤的诊断手段肿瘤标志物（2）,胃癌抗原（ CA724 ）主要见于胃肠道
7、，卵巢肿瘤，对胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。也是一个非特异性肿瘤标志物。 细胞角蛋白19的可溶片段 （CYFRA21-1）：是一种新的检测肺癌的肿瘤标记物，尤其对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值，特异性达87。对鳞癌的敏感性高达76.5。 前列腺特异抗原：诊断前列腺癌特异性高、敏感性强的肿瘤标志物。 神经元特异性烯醇酶（NSE）：小细胞肺癌和神经母细胞瘤增高。 人绒毛促性腺激素（HCG）妊娠、睾丸肿瘤和恶性滋养细胞肿瘤。大部分非精原细胞性睾丸肿瘤及10%的精原细胞瘤患者可呈现HCG阳性。,肿瘤的诊断手段检查项目,1、超声（淋巴
8、结为主） 2、CT（增强CT），一般需达到5mm薄层 3、核磁共振 4、骨扫描 5、PET-CT,PET-CT能早期诊断肿瘤等疾病。由于肿瘤细胞代谢活跃，摄取显像剂能力为正常细胞的2-10倍，形成图像上明显的“光点”，因此在肿瘤早期尚未产生解剖结构变化前，即能发现隐匿的微小病灶(大于5mm)。,疗效,安全性,肿瘤病人的治疗策略,局部治疗的主要途径,肿瘤治疗的常用手段,螺旋断层放射治疗系统(TOMO),是将一台6兆伏（MV）的医用直线加速器的主要部件安装在64排螺旋CT的滑环机架上，集IMRT（调强放射治疗）和IGRT（图像引导放射治疗）于一体，以螺旋CT旋转扫描方式，结合高科技计算机断层影像导
9、航调校，通过360度旋转， 51个弧度照射，从而实现40 cm160 cm范围内的任何剂量分布要求，杀死这一范围内的各种分布、各种位置和各种形状的癌细胞。,射波刀（Cyberknife）,射波刀（Cyber knife），又称“立体定位射波手术平台”，无须使用金属头架或体架，它采用计算机立体定位导航和自动跟踪靶区技术，治疗中实时追踪靶区（肿瘤），然后从100多个节点对肿瘤实施聚焦照射。射波刀由直线加速器、机器人机械臂、治疗床、靶区定位追踪系统（target localization system）、呼吸追踪系统、治疗计划系统、计算机网络集成与控制系统组成 。,全身抗肿瘤的主要治疗途径,肿瘤内科
10、治疗的发展史 某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史与新药发现的历史相关。,年 氮介（烷化剂）治疗淋巴瘤 年 （抗叶酸药）治疗白血病 年 长春新碱（植物类） 年 环磷酰胺及氟尿嘧啶 年 顺铂 年代 紫杉醇及去长春花碱 在近年更推出了对以上药物的改良，提高了药物的疗效及减少了副作用。,细胞周期非特异性药物,细胞周期特异性药物,铂类配合物,抗代谢药,烷化剂,抗肿瘤抗生素,长春碱类,杀灭处于增殖周期各时相的细胞（包括G0期细胞）,S期,M期,仅对增殖周期的某些时相敏感,紫杉醇,G2、M期,按肿瘤细胞群作用的药物分类,按肿瘤药物分类,常用抗肿瘤药的作用与应用特点,一、干扰核酸代谢的药物 二、直接影响和破坏
11、DNA结构和功能的药物 三、抑制蛋白质形成的药物 四、影响微管蛋白质装配的药物 五、其他（如肿瘤的生物治疗等）,一、干扰核酸代谢的药物,干扰核酸代谢的药物：S期 抗叶酸类：甲氨喋呤 抗嘌呤类：6-MP 抗嘧啶类：5-FU 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,药理作用： 又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 细胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与
12、骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。,临床应用： 急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 绒癌、恶性葡萄胎： 10-30mg/日5日，口服或肌注 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加用四氢叶酸钙（救援疗法） 其他：鞘内注射,不良反应： 消化道症状 骨髓抑制 肝、肾功能损害 生殖功能减退（少数） 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）,是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰
13、嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 对S期有效。 对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。,6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,药理作用： S期特异性抗嘧啶药。 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响DNA合成，造成细胞死亡； 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。,
14、5-氟尿嘧啶（5-FU）,临床应用及不良反应： 对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。,羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU）,抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。 它能选择性地作用于S期细胞。 对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 不良反应主要为骨
15、髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。,阿糖胞苷（cytarabine, AraC）,抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能 作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应,烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； 铂类化合物：顺铂 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； 喜树碱类：喜树碱,二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物,药理作用： 在体外无活性。 在体内经肝细胞
16、色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 属于周期非特异性药物。 还有免疫抑制作用。,环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,药动学： 口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%31%的药物以原形由粪排出。 30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。 静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。 在肝及肝癌组织中分布较多。,临床应用： 对恶性淋巴瘤疗效显著。 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。,不良反应,胃肠道反应、脱发 骨髓抑制 出血性膀胱炎 偶可影响肝功能，导致黄疸； 还致凝血酶原减少； 久用可致闭经或精子减少,顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP）,
