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1、2018/10/20,1,第十章 基团保护在药物合成中的应用,2018/10/20,2,一、基团保护与活化的意义,在药物合成技术中，导向基的应用非常广泛。导向基包括保护基、活化基、钝化基、阻断基等。基团保护的含义是：当一个化合物有不止一个官能团时，想在官能团A处进行转换反应，而又不希望影响分子中其他官能团B、C时，常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团B和C，此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的。,2018/10/20,3,这些引入的基团就叫保护基，可在下一步官能团A的转换反应中对B、C基团起保护作用。基团保护在解决复杂有机药物的合成上具有
2、重要作用。,一、基团保护与活化的意义,返回本节,2018/10/20,4,二、常见保护基的特点,1.引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒2.保护基不带有或不引入手性中心3.保护基在整个反应过程中是稳定的4.保护基的引入与脱去收率是定量的5.脱保护后保护基部分与产物容易分离,返回本节,2018/10/20,5,第一节、醇、酚羟基的保护,（一）醚类衍生物 1甲醚保护基 (1)甲醚的制备：(2)脱保护的方法:简单的甲醚衍生物可以用Lewis酸脱保护,2018/10/20,6,一、醇、酚羟基的保护,2叔丁醚保护基 (1)叔丁醚的制备：(2)脱保护的方法：要用中强度的酸如无水三氟乙酸等 3烯丙醚保护基式中
3、，t-BuOK为叔丁醇钾；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO为二氮杂双环2.2.2辛烷。,2018/10/20,7,4苄醚保护基 (1)苄醚的制备与脱除:(2)应用实例:,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,8,5三苯基甲醚保护基 (1)三苯基甲醚的制备与脱除:(2)应用实例:,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,9,6三甲基硅烷醚保护基 (1)三甲基硅烷醚的制备:(2)应用实例与脱除保护:,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,10,7.其他醚类保护基除了上述醚类衍生物外，还可形成甲氧基甲醚保护基，多应用于酚羟基的保护；甲氧乙氧基甲醚保护基，适用于伯、仲和叔醇
4、羟基的保护；四氢吡喃醚保护基，是最常用的醇羟基保护方法之一；以及叔丁基二甲基硅烷醚保护基比三甲基硅烷基稳定，为近年来常用的硅烷醚类之一等等 。,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,11,（二）羧酸酯衍生物,1乙酸酯保护基 (1)乙酸酯的制备与脱除:(2)选择性的乙酰化保护:,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,12,(3)选择性脱保护实例:(4)应用实例:,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,13,2苯甲酸酯类保护基 (1)常见的保护基:主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等保护基。 (2)制备与脱保护:该
5、类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类的吡啶中作用即可，脱去苯甲酸酯类保护基则需要较激烈的皂化条件。,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,14,(3)选择性的苯甲酰化:,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,15,(4)脱保护应用实例:,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,16,(5)取代苯甲酸酯保护基应用实例:3.其他羧酸酯类保护基甲酸酯（HCOOR）保护基、-卤代羧酸酯（RCOOR:R=ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CF3-等）保护基、-烷氧基乙酸酯（R-O-CH2COOR:R=甲基、三苯甲基、苯基、对氯苯基、2,6-二氯-4-甲基苯基等）保护基、碳酸酯（R-
6、O-COOR:R=甲基、乙基、三氯乙基、异丁基、对硝基苯基等）保护基、氨基甲酸酯（RNH-COOR）保护基及新戊酸酯（t-BuCOOR）保护基等。,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,17,(三)缩醛和缩酮衍生物,1环缩醛（酮）保护基1,2-或1,3-二羟基化合物的环缩醛（酮）保护基的一般制备方法与脱保护方法：,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,18,（1）苯亚甲基缩醛（2）亚乙基缩醛,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,19,（3）异亚丙基缩酮,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,20,2环状原甲酸酯保护基核糖核苷在酸催化下，可与原甲酸三甲酯或三乙酯进行原酸
7、酯交换生成相应的2,3-O-烷氧次甲基衍生物。,一、醇、酚羟基的保护,2018/10/20,21,3环状碳酸酯保护基 （1）D-呋喃葡萄糖-1,2,5,6-二碳酸酯 （2）D-赤藓糖的制备：,一、醇、酚羟基的保护,返回本节,2018/10/20,22,二、氨基的保护,（一）形成酰胺衍生物 1形成单酰胺保护基 （1）甲酰化的制备与脱除：,2018/10/20,23,（2）乙酰化的制备与脱除：（3）卤代乙酰化的制备与脱除：,二、氨基的保护,2018/10/20,24,（4）苯甲酰化的制备与脱除：胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸对硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺。脱苯甲酰基可在酸、碱条件下进行。,二、氨基
8、的保护,2018/10/20,25,2形成邻苯二甲酰亚胺及其他二酰亚胺保护基 （1）邻苯二甲酰化的制备与脱除：（2）其他二酰化有1,2-二苯基-顺丁烯二酰化的环状亚胺衍生物 和二硫代丁二酰化的环状亚胺衍生物等,二、氨基的保护,2018/10/20,26,（二）形成氨基甲酸酯类衍生物,1苄氧羰基化保护基 （1）苄氧羰基化保护基的制备：（2）苄氧羰基化保护基的脱除：,二、氨基的保护,2018/10/20,27,2叔丁氧羰基化保护基,二、氨基的保护,2018/10/20,28,39-芴甲氧羰基化保护基,二、氨基的保护,2018/10/20,29,（三）氨基的其他保护方法,1.N-烃基衍生物用于保护氨
9、基的保护基主要有苄基保护基和三苯甲基保护基，其空间位阻提供了较好的保护，且二者都容易脱除。 2.质子化作用是最简单的办法，就是将胺完全质子化，用去氮原子上的未共用电子对，以削弱其亲核性能。 3.螯合作用是使氨基氮原子上的未共用电子对与金属离子形成配位键，适合于-或-氨基酸的合成，它们可与金属离子形成较稳定的过渡螯合物。 4.磺酰基衍生物 氨基还可以被磺酰化，利用磺酰基来保护氨基等。,二、氨基的保护,返回本节,2018/10/20,30,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,（一）羧酸衍生物 1取代乙酯保护基主要有：, , -三氯乙酯 、对甲苯磺酰乙酯 、甲硫乙酯 、对硝基苯硫乙酯,2018
10、/10/20,31,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,32,2叔丁酯保护基特点是：若在分子中同时存在酰胺基团，羧酸的叔丁酯可用氯化氢酸解脱去保护而不致影响酰氨基。3苄酯、取代苄酯及二苯甲酯、取代二苯甲酯保护基 （1）苄酯：,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,33,（2）取代苄酯 ：（3）二苯甲酯 ：（4）取代二苯甲酯 ：,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,34,4其他酯类保护基 （1）取代酚酯保护基：,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,35,（2）二甲基硅酯保护基：,三、羧酸
11、的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,36,（二）硫醇衍生物,1硫醚保护基 （1）硫醚保护基的制备：（2）常用的硫醚保护基：苄基硫醚、取代苄基硫醚、三苯甲基硫醚及叔丁基硫醚等,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,37,如半胱氨酸的S-苄醚及S-叔丁醚衍生物：,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,38,（3）硫醚保护基的脱保护：用银盐可以只脱去半胱氨酸中的S-三苯甲基，而用80乙酸则仅脱去半胱氨酸中的N-三苯甲基。,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,39,2半硫缩醛、硫缩醛保护基 （1）半硫缩
12、醛保护基：（2）硫缩醛保护基：,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,2018/10/20,40,3硫醇酯保护基 （1）常用的硫醇酯保护基： 巯基可以生成S-脂肪酸酯（RCOSR）、S-芳香酸酯（ArCOSR）、S-烷氧羧酸酯（ROCOSR）、S-烷基氨基甲酸酯（RNHCOSR）及二硫碳酸酯（RSCOSR）等衍生物来保护。（2）脱保护的方法：硫醇酯对酸较稳定，可以通过氨解法迅速脱保护。S-乙氨基甲酰衍生物还可以用氯化高汞断开。,三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护,返回本节,2018/10/20,41,四、醛、酮羰基的保护,（一）缩醛和缩酮衍生物 1二甲基和二乙基缩醛（酮）保护基 （1
13、）二甲基和二乙基缩醛（酮）保护基的制备：,2018/10/20,42,（2）应用实例：,四、醛、酮羰基的保护,2018/10/20,43,2环缩醛和环缩酮保护基 (1)环缩醛和环缩酮保护基的制备与脱保护：（2）应用实例：,四、醛、酮羰基的保护,2018/10/20,44,（二）半硫和硫代缩醛（酮）衍生物,1半硫缩酮保护基 （1）半硫缩酮保护基的制备：（2）半硫缩酮保护基的脱除：,四、醛、酮羰基的保护,2018/10/20,45,2硫缩醛（酮）保护基,四、醛、酮羰基的保护,2018/10/20,46,（三）烯醇和烯胺衍生物,1烯醚和硫代烯醚保护基,四、醛、酮羰基的保护,2018/10/20,47
14、,2烯胺保护基,四、醛、酮羰基的保护,2018/10/20,48,（四）缩氨脲和肟衍生物,1.缩氨脲保护基的制备与脱除2.肟保护基的制备与脱除,四、醛、酮羰基的保护,返回本节,2018/10/20,第十一章 基团保护与活化在药物合成中的作用,一、催化活化技术的应用二、活性中间体、基团活化试剂的应用三、活化导向基的应用,第三节 活化技术在药物合成中的应用,2018/10/20,50,1.催化剂催化正催化剂的应用就是使反应物活化的一种技术。最常用的为酸碱催化剂，适用于水合反应、水解反应、酯化反应、芳烃烷基化反应、脱水反应、胺化反应、加氢反应、不饱和化合物的双键转移反应、氧化还原反应等。例如傅-克反
15、应 ：,一、催化活化技术的应用,2018/10/20,51,2.酶催化酶被称为“生物催化剂”，不仅在生物体内有特殊的催化功能，现也广泛用于药物合成的氧化、还原、水解、酯化、缩合等反应中。特点是反应条件温和，副反应少，具有优异的立体或区域选择性。例如维生素C的合成 ：,一、催化活化技术的应用,2018/10/20,52,（3）相转移催化 相转移催化反应是20世纪70年代发展起来的合成新技术。通过相转移催化剂（PTC）在两相之间不断来回运输，把反应物从一相转移到另一相（通常以离子对的形式），使原来分别处于两相的反应物能够频繁地碰撞而发生反应。例如邻苯二酚在相转移条件下可以发生氧烷基化：,一、催化活化技术的应用,返回本节,2018/10/20,53,二、活性中间体、基团活化试剂的应用,1.活性中间体 活性中间体一般是具有很好的离去基团化合物，它们在反应中能与反应物生成一个中间体使反应的活性增强。常见的活性中间体主要有酰氯、酸酐等。新发展的活性中间体很多，例如：活性酯与氨基或羟基反应其特点是不容易引起消旋化；活性氨基化合物：质子化的核苷 3-亚磷酰胺是DNA固相合成所应用的活化单体；氯甲基酮衍生物：R-COCH2Cl是良好的烷基化活性中间体，容易与氨基和巯基等发生烷基化反应等。,
