甲状腺相关性眼病诊治进展

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1、甲状腺相关性眼病诊治进展甲状腺相关性眼病诊治进展 石勇铨石勇铨 上海长征医院内分泌科上海长征医院内分泌科 第二军医大学甲状腺相关眼病诊治中心第二军医大学甲状腺相关眼病诊治中心 （thyroid-associated-ophthalmopathy, TAO） Changzheng HospitalChangzheng Hospital 2 1 2 3 4 疗效差疗效差 是内分泌领域难治性疾病 中青年多见中青年多见 发病率高发病率高 致盲率高致盲率高 甲状腺相关性眼病甲状腺相关性眼病特点特点 流行病学流行病学 人群人群发病率发病率：0.1-0.3； 甲亢患者：甲亢患者：20%发病率。发病率。 样本

2、量样本量 甲亢甲亢 GD GO 参考文献参考文献 2779 0.5% 0.2%-0.375% 0.1%-0.18% Tunbridge WMG, 2008 231,774 N/A 0.56% 0.28% Berguland J, 1996 390,000 0.77% 0.308%-0.578% 0.154%-0.29% Flynn RWV, 2004 Leese GP, 2008 80,000 N/A N/A 0.25% Bartley GB. 1994 115,109 N/A 11.5% 5.75% Holm IA, 2005 100,123 0.3% 0.18% 0.09% Yanbo L

3、I, 2000 445 0.8% 0.22% 0.11% Abraham R, 2009 流行病学流行病学 40岁左右为发病高峰，男:女比例约1：6 J.H. Lazarus. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2012(26): 273. 发病机制发病机制 由免疫、遗传以及环境等多因素所致由免疫、遗传以及环境等多因素所致 遗传因素 种族，易感基因 环境因素 自身免疫 免疫机制免疫机制 细胞免疫为主细胞免疫为主，器官，器官特异性自身免疫性疾病特异性自身免疫性疾病 眼外肌细胞和成纤维细胞眼外肌细胞和成

4、纤维细胞是是重要靶细胞重要靶细胞 由眼眶前脂肪细胞及成纤维细胞表达的甲状腺上皮细胞共由眼眶前脂肪细胞及成纤维细胞表达的甲状腺上皮细胞共同抗原引发的同抗原引发的 促甲状腺激素受体促甲状腺激素受体(TSHR) 胰岛素样生长因子受体（IGFR） 甲状腺球蛋白(Tg) 眼外肌膜抗原（G2S蛋白、黄素蛋白） 甲状腺过氧化物酶（TPO） 眼眶组织可溶性抗原和膜抗原等 乙酰胆碱酯酶（AchE） S. Iyer, et al. Best Practice 41: 456. TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化 (A) anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (

5、B) (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody 细胞免疫途径细胞免疫途径 Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464. 眼眶后组织眼眶后组织高高 表达表达 TSHR T淋巴细胞淋巴细胞 TNF和INF （细胞因子）（细胞因子） 成纤维细胞成纤维细胞 脂肪细胞脂肪细胞 浸润眼眶浸润眼眶 球后软组织炎症球后软组织炎症 糖胺聚糖糖胺聚糖 球后眼外肌水肿球后眼外肌水肿 球后脂肪

6、浸润球后脂肪浸润 分泌分泌 释放释放 刺激刺激 转化转化 TAO ？ ？ 1.TAO患者眼眶成纤维细胞患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高表达升高 0.0 .1 .2 .3 .4 TAO患者患者 正常对照者正常对照者 TSHR表达水平表达水平 标准系数标准系数 t值值 P值值 CAS评分评分 0.459 3.258 0.035* TSHR表达水平与表达水平与CAS评分正相关评分正相关 microRNA调控调控TAO眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞TSHR表达表达 的机制研究的机制研究 上海长征医院内分泌科，国家自然科学基金资助项目上海长征医院内分泌科，国家自然科学基金资助项目 qRT-PCR检测两组

7、差异结果检测两组差异结果 2. miRNA芯片筛查芯片筛查,RT-PCR检测证实多个差异基因检测证实多个差异基因 眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞Am ID AliGnmenT 眼眶成纤维细胞眼眶成纤维细胞Am ID AliGnmenT hsA-miR-519e UUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAA hsA-miR-626 UUCUGU-AAAAGUCUGUCGA hsA-miR-518A-5p CUUUCCCGAAG-GGAAACGUC hsA-miR-567 CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGA mmU-miR-878-5p ACAGAACUGUAGGUUGAUCUAU

8、mmU-miR-717 UCUCUUCCAUAGAGACAGACUC hsA-miR-143 CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU hsA-miR-592 UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUU hsA-miR-22* AUUUCGAACGGUGACUUCUUGA mmU-miR-669b UGUACGUGUACGUGUGUUUUGA hsA-miR-302d UGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAU hsA-miR-376A* AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUG mmU-miR-669C UGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUA hsA-miR-33A*

9、CACUACGUGACACCUUUGUAAC hsA-miR-374b* UUACUAUUAUGUUGGACGAUUC hsA-miR-371-5p UCACGGGGGUGUCAAACUCA hsA-miR-143 CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU 预测以预测以TSHR为靶基因的为靶基因的miRNAs第第42位位 上海长征医院内分泌科，国家自然科学基金资助项目上海长征医院内分泌科，国家自然科学基金资助项目 3.3.生物信息学研究生物信息学研究 与甲状腺相关性眼病或促甲状腺激素受体相关基因相互作用关系 TAO相关基因 TSHR相关基因 上海长征医院内分泌科，国家自然科学基金资助项目上海

10、长征医院内分泌科，国家自然科学基金资助项目 Changzheng HospitalChangzheng Hospital 国家自然基金面上项目（国家自然基金面上项目（81170728） 启动子启动子 信号通路信号通路 STAT3 IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHR NFKB IL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHR Myc TGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHR Sp1 TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHR PREB1 EGF/VEGF/FGF/HGF/

11、IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR 注：注：- 促进，促进，-| 抑制。抑制。 生物信息学分析生物信息学分析 上海长征医院内分泌科，国家自然科学基金资助项目上海长征医院内分泌科，国家自然科学基金资助项目 研究发现，TAO患者眶后成纤维细 胞中miR-143基因呈显著低表达， 通过上调TSHR的表达水平，促进 成纤维细胞的HA的分泌，从而参与 TAO的发生与发展， mimics及及inhibitor 转染后转染后 3 天，天，TSHRmRNA的表达水平的表达水平。 *P 9 4级 (眼外肌受累) Grade 0 无 0 Grade a 运动略有影响 4 Grade b 运动

12、明显受限 8 Grade c 眼球运动障碍 12 5级(角膜受累) Grade 0 无 0 Grade a 角膜点彩 5 Grade b 角膜溃疡 10 Grade c 角膜云翳/坏死/穿孔 15 6级 (视力丧失) Grade 0 20/30 0 Grade a 20/30 -20/60 6 Grade b 20/60 - 20/200 12 Grade c 55 总人数总人数 17 29 33 15 男男 2 8 9 9 女女 15 21 24 6 吸烟人数吸烟人数 0 3 7 7 体重（体重（kg） 54.068.76 61.0211.01 63.2710.58 66.9011.63 C

13、AS评分评分 0.940.83 1.141.22 2.031.65 1.331.11 NOSPEC等级左眼等级左眼 3.121.22 2.761.30 2.941.37 3.601.12 NOSPEC等级右眼等级右眼 3.121.22 2.761.33 2.971.33 3.601.12 NOSPEC评分左眼评分左眼 5.643.66 5.144.03 6.034.50 6.803.43 NOSPEC评分右眼评分右眼 5.183.28 4.833.58 6.524.02 8.475.99 中重度中重度TAO有效率达有效率达70.59% 眼征改善情况眼征改善情况 病例数病例数 消失 5（5.88

14、%） 减轻 55（64.71%） 无改善 20（23.53%） 恶化 5（5.88%） 痊愈 6% 好转 65% 稳定 23% 恶化 6% 疗效影响因素分析疗效影响因素分析 年龄年龄 TAO病程病程 甲亢病程甲亢病程 体重体重 CAS评分评分 相关系数相关系数 -0.002 0.512 -0.119 0.031 0.147 P值值 0.978 0.000* 0.118 0.684 0.054 性别性别 甲状腺疾病甲状腺疾病家族史家族史 突眼度是否突眼度是否大于大于18mm 是否吸烟是否吸烟 既往是否既往是否治疗治疗 卡方值卡方值 1.695 0.551 2.018 2.686 0.170 P值

15、值 0.246 0.458 0.178 0.101 0.680 眼征改善与各影响因素的眼征改善与各影响因素的Spearman相关相关 注：注：*为为P0.05,*为为P0.01。 眼征是否改善与各因素的卡方检验结果眼征是否改善与各因素的卡方检验结果 不良反应不良反应 病例数病例数 失眠 53（63.1%） 低钾血症 12（15.5%） 骨量减少 13（14.2%） 感染 9（10.7%） 高血压 7（8.3%） 糖代谢异常 3（3.6%） 消化道溃疡 2（2.4%） 白细胞减少 0（0） 肝损害 0（0） 精神失常 0（0） 不良反应发生情况不良反应发生情况 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 环孢素环

16、孢素A 或或甲氨蝶呤甲氨蝶呤可可与糖皮质激素的联合治疗 可改善眼部不适及充血症状 可减少激素用量, 使患者容易接受 对眼外肌功能恢复、突眼效果不著 生长抑素治疗生长抑素治疗 生长抑素生长抑素可以阻断IGF-1 与其受体的结合并减少血浆中的生长激素从而抑制IGF-1 的作用。 奥曲肽奥曲肽( octreotide) 和兰瑞泰和兰瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5 SOM230 可与除SSTR4 以外的各亚型SSTR 作用 奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少 体外实验显示SOM230 比奥曲肽具有更强的对前脂肪细胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。 其他免疫抑制治疗（抗体药物）