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1、第二讲 特殊人群的临床用药,武汉大学基础医学院药理学系 汪 晖 （教授、博导）,第2章 临床药动学 第7章 妊娠期和哺乳期合理用药 第8章 新生儿及儿童用药 第9章 老年人用药,主要内容,第2章 临床药动学 （药物的体内过程）,药物代谢动力学(药动学, pharmacokinetics),研究内容： 研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，定性描述药物在体内的变化过程 (absorption, distribution, metabolism, elimination, ADME) 研究体内药物浓度随时间变化的规律，主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程 (Time-effect
2、 relationship),一、药物通过细胞膜的方式,被动转运,主动转运,通过脂质扩散 通过水性扩散 通过载体转运 (简单扩散) (滤过) (易化扩散、主动转运),简单扩散 (simple diffusion) 脂溶性药物扩散，依赖膜两测药物浓度差，借助其脂溶性从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗能。绝大部分药物按此方式转运。,离子障 (ion-trapping) 现象 绝大多数药物弱酸性或弱碱性药物。 非解离型（分子状态）的药物脂溶性高，易通过细胞膜脂质层；解离型（离子状态）的药物极性高，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧。,药物pKa值和解离比例用Handerson-Hasselbalch公
3、式计算,临床意义: 影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。 如用于药物中毒的解救，服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性镇静催眠药物苯巴比妥排泄；服用氯化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性抗高血压药物美卡拉明排泄。,2. 滤过 (filtration) 水溶性药物依赖膜两侧浓度差，借助流体静压或渗透压从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗能。 大多数上皮细胞容许药物分子量小于100150Da通过；大多数毛细血管上皮细胞容许药物分子量小于2000030000Da通过；脑内的大部分毛细血管壁则无空隙。,载体转运（carrier-mediated transport) 需要特殊跨膜蛋白 有选择性、饱和
4、性和竞争性 易化扩散 (facilitated diffusion) 不能逆电化学差转运，不需要能量，为被动转运 主动转运 (active transport) ATP供能或逆电化学差转运，需耗能 P-糖蛋白是一重要的主动转运载体,肠道,肾脏,血脑屏障,ABC (ATP-binding cassette)转运蛋白超家族,P-gp： ATP依赖型膜转运蛋白 具有外排泵功能，排出胞内药物或毒物,P-糖蛋白 (P-glycoprotein),影响药物通透细胞膜的因素,药 物 解离度 药物分子通透系数（脂溶度） 细胞膜 膜表面积大小 膜两侧药物浓度差 膜厚度 体 液 pH 值 血流量,药物自用药部位转
5、运进入血液循环的过程。,不同给药途径及剂型的疗效差异？,二、吸收 (absorption),1. 胃肠道给药 吸收方式及部位： 口服给药 (per os） 小肠粘膜 舌下给药 (sublingual） 颊粘膜 直肠给药 (per rectum） 直肠粘膜,存在首过消除？,首关消除 First-pass elimination,肝脏代谢 小肠代谢 肺脏代谢 胆汁排泄,呼吸道给药 鼻咽部 喷雾剂 小支气管沉积 10 m微粒 肺泡吸收 5 m微粒 局部给药 产生局部作用，部分全身作用 脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治疗效果 注射给药 静脉注射 (intravenous injection, iv
6、) 静脉滴注(intravenous infusion, iv in drop） 肌内注射 (intramuscular injection, im) 皮下注射 (subcutaneous injection, sc),三、分布 (distribution),影响因素 血浆蛋白结合率 血流速度与器官大小 与组织蛋白结合 体液pH与药物解离度 屏障组织,药物从血循环到达机体各部位和组织的过程,1. 血浆蛋白结合率 DP DP 取决于药物游离浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。 弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与白蛋白、脂蛋白、1-酸性糖蛋白结合。 结合型药物无活性，不能跨膜转运。 高蛋白结
7、合率 = 低表观分布容积 / 低排泄功能 药物与血浆蛋白结合的特异性低，易发生竞争性置换的药物相互作用，如华法林和保泰松。,高血浆蛋白结合率的药物易发生药物相互作用！,器官血流速度与器官大小 吸收的药物通过血循环迅速向全身组织输送，首先向血流速度大的器官分布。如硫喷妥钠存在再分布（redistribution）。 与组织蛋白结合 药物与某些组织细胞成分具有特殊亲和力，使这些组织中药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。如：碘、钙、氯喹、庆大霉素。,4. 体液 pH 与药物解离度 弱酸性药物：胞外胞内 弱碱性药物：胞内胞外 如：临床抢救巴比妥类药物中毒 5. 屏障组织 血脑屏
8、障（blood-brain barrier） 胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye barrier）,pH 7.0,pH 7.4,四、代谢(metabolism) 或生物转化 (biotransformation) 药物在体内所发生的化学结构改变。,相反应 ： 氧化、还原和水解反应。 代谢失活，增加极性。少数代谢活化，毒性增加。 相反应 ： 结合反应。 与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。 极性进一步增加。,药物代谢反应和参与代谢酶,metabolites,主要酶系：细胞色素P450酶系统 (cytochrome P450 enzymatic sy
9、stem, CYP） 为亚铁血红素硫醇盐蛋白超家族 主要存在于微粒体和线粒体中 据氨基酸序列同一性分为17个家族和许多亚家族 受多因素影响，药物个体差异大 肝药酶诱导/抑制剂和药物代谢的诱导/抑制作用,药物的代谢活化作用,II相反应 转移酶活性 反应基团: -OH, -NH2, -COOH 药物 第一相代谢产物 第二相代谢产物 第二相: 非活性产物（绝大多数）,五、排泄（excretion）,肾脏排泄 肾小球滤过1 受血浆蛋白影响 肾(近曲)小管分泌2 非特异性转运 主动转运 肾(远曲)小管重吸收3 被动扩散 尿液pH,药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。,由肾小管主
10、动分泌排泄的常用药物,酸性药物离子（阴离子）： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。 碱性药物离子（阳离子） ： 阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。,消化道排泄 自血浆被动扩散（尤血浓高） P-糖蛋白外排作用 肝肠循环 (hepatoenteral circulation) 如：强心苷中毒 考来烯胺抢救 其它途径排泄 汗液、唾液、泪液、乳汁等,肠道,第7章 妊娠期和哺乳期合理用药,妊娠期、分娩期、哺乳期,一、妊娠期母体药动学特征,1. 吸收 口服吸收慢、少、持久 胃
11、酸分泌减少 胃肠排空、蠕动减慢,2. 分布 血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加 血容量、体液量增加 白蛋白减少 配体增加,3. 代谢 肝药酶活性变化不一 部分药物代谢增加（苯妥英钠） 我们的研究结果（动物）： CYP1A1 CYP 3A4 GST CYP 2E1 UDPGT,4. 排泄 早期心博量 肾血流量 排泄 晚期肾动脉受压 肾血流量 排泄,IUGR,二、妊娠期胎儿药动学特点,1. 吸收 羊水肠道循环 2. 分布 胎肝、脑、心脏中游离浓度高 避免静脉给药 肝、脑体积大，脂性大，且2040%药从脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉,3. 代谢 部位 胎肝、肾上腺等 活性 比成人低 可致某些药
12、物浓度高于母体，代谢产物活性或毒 性增加。,4. 排泄 肾小球滤过率低，排泄慢 水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利度胺事件）,三、 胎盘的作用,1. 药物转运功能 部位：血管合体膜 方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过 影响因素： 胎盘 膜厚度、膜表面积、胎盘血流量 药物 脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力,2. 药物代谢功能 存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素)和外源物(环境毒物、药物)等。 地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病。,四、妊娠期合理用药,1. 不同妊娠时期用药特点,妊娠早期（012周） 02 周 “全”或“无”现象 流
13、产 312 周 主要器官形成期 器官畸形,妊娠中后期（13周足月） 骨、牙、生殖及神经系统形成期 器官畸形 主要器官继续发育 生长发育迟缓,近十年来，国内外学者开展了大量有关孕期不良环境、胎儿出生体重与成年慢性疾病（代谢综合征、神经精神性疾病、肿瘤等）之间的相关性研究，并基于循证研究的结果，提出人类疾病起源的新概念 “健康与疾病的发育起源”(DOHaD),发育起源 & 胎儿编程 Barker DJ. Diabetologia 1993,健康与疾病的发育起源,药物对胎儿危害的分类标准,A: 动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全； B: 动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实； C:
14、仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类 缺乏研究资料证实； D: 临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替 代药； X: 证实对胎儿有危害，禁用。,2. 用药原则 尽量少用，单用 避免用新药 必要时终止妊娠,3. 妊娠期常用药物 抗感染药 细菌感染 PG 真菌感染 克霉唑、制霉菌素 寄生虫感染 甲硝唑(?)、氯喹 强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全,抗惊厥药 MgSO4 平喘药 2受体激动药、氨茶碱 降血糖药 胰岛素 肾上腺皮质激素 泼尼松 性激素类药 保胎用黄体酮（少量、短时）,五、分娩期合理用药,镇痛药 哌替啶 麻醉药 采用局麻或硬膜外麻 引产和促分娩药 缩宫素 治
15、疗早产药 直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平 PG合成酶抑制剂 地诺前列酮,5. 防治子痫抽搐药 MgSO4 作用机制 肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断N-M接头 扩管作用：促进血管内皮PGI2合成，扩管降压 中枢抑制：降低依赖Mg2+ATP酶，减轻脑水肿 毒性反应与抢救 毒性反应 抑制心脏、呼吸、膝反射消失 观察指标 膝反射、呼吸、尿量 抢救措施 葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等,五、哺乳期合理用药,药物经母乳进入新生儿的量取决于： 药物分布到母乳中的数量（一般12%） 与分子量、解离度、脂溶性、弱碱性有关 新生儿从母乳中摄入的药量 新生儿特点： 白蛋白少，代谢活性低，排泄能力弱,
16、第8章 新生儿及儿童用药,一、用药特点,脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢和排泄速度慢。 随出生体重、生后日龄的改变，药物代谢和排泄速度变化很大。 病儿之间用药个体差异大。 在病理状况下，各功能均减弱。,二、药动学特点,1. 吸收 (absorption) 脂溶性药物口服吸收差。 皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。 肌注效果差。 病重常采用静脉或皮下注射，防止渗出和高渗血症。,2. 分布 (distribution) (1) 白蛋白合成减少，游离型药物增加。 禁用高血浆蛋白结合率的药物 内源性配体(如胆红素)竞争结合增强 (2) 体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布 广泛，血浓低，而脂溶性药物血浓高。 (3) 血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。,
