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1、1,22q11相关 染色体微缺失和微重复综合征,临床表现、分子遗传学和检测方法,2,22q11微缺失综合征 22q微重复综合征 LCR22与染色体重排 相关检测方法,3,Part 1,22q11微缺失综合征,4,22q11微缺失综合征,概述 临床表现 各种相关综合征 分子遗传学,5,22q11微缺失综合征（22q11 deletion syndrome ，22q11DS） 是指由人类染色体22q11.21-22q11.23区域杂合性缺失引起 的一类临床症候群。 患病率约为1:4000，男女患病率无明显差异。 是人类最常见的微缺失综合征。 90%病人可检测到22号染色体长臂近端染色体的微缺失。,
2、22q11微缺失综合征：1概述,22q11微缺失综合征,6,22q11微缺失综合征：1概述,DiGeorge 综合征 (DiGeorge syndrome，DGS，OMIM#188400) 腭心面综合征（Velocardiofacial syndrome，VCFS，#192430） 椎干异常面容综合征（conotruncal anomaly face syndrome，CAFS/CTAF，OMIM#210795） Cayler心面综合征（Cayler cardiofacial syndrome，OMIM %125520) ， Opitz g/bbb 综合征（Opitz g/bbb syndro
3、me，OMIM %145410),22q11微缺失综合征包括多个临床综合征,7,22q11微缺失综合征有复杂的临床表现,几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的 临床症状被概括为“CATCH22” ：,22q11微缺失综合征：1概述,心脏畸形（Cardiac Abnormality，C） 异常面容（abnormal facies，A） 胸腺发育不良（thymic hypoplasia，T） 腭裂（cleft palate，C） 低钙血症（hypocalcemia，H） “22”表示22号染色体,8,随着研究的深入，人们发现22q11DS的患者还可以出现 生长发育和智力发育迟缓 学习和认知困难 精
4、神异常,22q11微缺失综合征：1 概述,22q11微缺失综合征有复杂的临床表现,9,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 心脏畸形,心脏畸形是22q11DS最常见的临床表现，统计显示22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在74-80%左右，主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结构类似圆锥，故又称为心脏圆锥动脉干畸形（CTD）,1心脏畸形,10,最常见的畸形为 法洛氏四联症（tetralogy of Fallot，TOF） 室间隔缺损（Ventricualr septal defect，VSD） 先天性主动脉弓离断B型（Interrupted aortic arch ty
5、pe B，IAA type B） 肺动脉狭窄、闭锁（Pulmonic atresia/stenosis，PA/PS） 共同动脉干（Truncus arteriosis，TA） 相对少见的畸形有 血管环（Vascular ring）、房间隔缺损 (Atrial septal defect，ASD) 右位主动脉（Right sided aorta）、永久性动脉导管(patent ductus arteriosis，PDA) 、主动脉缩窄（Coarctation of the aorta）、迷走锁 骨下动脉（Aberrant subclavian arteries）、大血管移位 （Transposi
6、tion of the great vessels）等,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 心脏畸形,11,图示22q11DS患者各种心脏畸形的发生比例,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 心脏畸形,12,22q11DS的颅面部畸形累及头部五官，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂裂等，患者可因此表现出相应的症状如特征性面容、斜视、中耳炎、耳聋、说话鼻音等。,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 颅面部畸形,2颅面部畸形（含腭裂）,13,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 颅面部畸形,下表给出了22q11微缺失综合征常见的颅面部畸形,14,一名VCFS患
7、者的面容,Shprintzen RJ: Velocardiofacial Syndrome. Otolaryngol Clin North Am 33(6), 2000.,颊部（颧骨）平坦 面部不对称 长人中 上唇较薄 小口畸形,15,The Faces of VCFS,长脸； 小下颌； 大鼻；球状鼻尖； 睑裂狭窄； 淡漠，缺乏面部表情,图片来源： www.vcfsef.org,正常人与患者颅底比较,VCFS患者,16,外耳畸形,17,眼睑浮肿、 鼻梁低平、 智力发育迟缓,Cleft palate-craniofacial journal,septemper 1997 Vol.34 No.5:
8、425-429,两个CAFS患者的面容,18,各种腭裂、悬雍垂裂,19,胸腺发育不良： 60% 胸腺不发育： 15-20% 特点： 数量上：22q11DS患者的平均T细胞数在婴儿期仅为正常值的50%，在成人期为正常值的80%。 质量上：减少的T细胞主要为CD4/CD25 T细胞，其数量大大减少，但是单个T细胞的功能并没有受太多影响。 对体液免疫的影响：2-4%的患者出现IgA的减少，约10%的患者IgG生成延迟，但是患者体内T细胞的分化过程和其他抗体的生成过程均正常。,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 免疫缺陷,3细胞免疫功能缺陷,20,患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染好转的时
9、间延长，最常见的有 鼻窦炎（27%） 中耳炎（25%） 支气管炎（7%） 肺炎（4%） 9%的患者有自身免疫性疾病 青少年类风湿性关节炎 自身免疫性甲状腺炎 特发性血小板减少性紫癜 炎性肠病。,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 免疫缺陷,21,17-60%的患者伴有低钙血症： 原因：甲状旁腺发育不良、甲状旁腺素分泌功能低下 表现：该症多见于1年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉痉挛、手足抽搐等低钙表现。 注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现新生儿低钙血症需高度怀疑22q11DS。有报道在成年患者中也发现有低钙血症者。 将近4%的患者发现有生长激素的缺乏，患者往往表现为身 材矮小。另有报
10、道发现有甲状腺功能低下及垂体功能低下 者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 内分泌异常,4内分泌异常,22,常见的认知异常： 学习困难：书写、计算、理解困难 学习能力缺失 注意力缺陷或注意力高度缺陷 智商通常在70-90左右,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 认知和精神异常,5认知和精神异常,23,常见的精神异常： 精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症） 强制性障碍 心境障碍 广泛性焦虑 恐怖症 抑郁症 对立违抗障碍等,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 认知和精神异常,24,22q11微缺失综合征：2主要临床表现 认知和精神异常,精神分
11、裂症与VCFS 精神分裂症患病率: VCFS患者18% VS 正常人群1%； VCFS患病率： 精神分裂症人群2-53% VS 正常人群1:4000,25,22q11微缺失综合征：3相关综合征,DiGeorge 综合征 ，DGS 腭心面综合征，VCFS 椎干异常面容综合征，CAFS/CTAF Cayler心面综合征 Opitz 综合征,相关综合征,26,DiGeorge综合征又称 家族性三、四咽囊综合征 胸腺甲状旁腺发育不良综合征 DiGeorge畸形,22q11微缺失综合征：3相关综合征 DGS,27,患病率： 1:3000-20000（根据不同的诊断标准有所不同） 遗传方式： 90%散发病
12、例， 10%家族性遗传。在家族性遗传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最主要的为常染色体显性遗传。 疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）将其编入常染色体显性疾病目录，编号188400。,22q11微缺失综合征：3相关综合征 DGS,DiGeorge综合征,28,主要临床表现和预后： 心脏圆锥干缺陷（CTD） 胸腺发育不良或不发育 甲状旁腺发育不良 大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。 免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育迟缓、智力低下、语言障碍等。,22
13、q11微缺失综合征：3相关综合征 DGS,DiGeorge综合征,29,缺失比例及类型： 90-95%的DGS患者有22q11微缺失 少数DGS患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在10p13区域 另有报道发现dup(1q)、del(5p)、dup(8q)、del(10p)、del(17p) 、del(18q)者,22q11微缺失综合征：3相关综合征 DGS,DiGeorge综合征,30,患病率：约1:4000 22q11微缺失见于80-85%的患者 遗传方式：90%为新发病例，10%为家族遗传，遗传方式为常染色体显性 疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）将其编入常染色体显性疾病目录，
14、编号192430。,22q11微缺失综合征：3相关综合征 VCFS,腭心面综合征 VCFS,31,最常见的微缺失综合征 最常见的与心脏椎干畸形相关的综合征 最常见的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近8%为VCFS 表型最复杂的综合征之一，据临床报道统计，已在VCFS患者中发现近180多种畸形，几乎累及全身各个系统和器官,22q11微缺失综合征：3相关综合征 VCFS,腭心面综合征 VCFS,32,主要的临床特征： 腭裂 心脏畸形 特殊面容 全身各个系统的畸形 学习困难 精神性疾病（精神分裂症）,22q11微缺失综合征：3相关综合征 VCFS,腭心面综合征,33,患病率：罕见病（ rare
15、 disease ） 遗传方式：80-95%为新发病例，15-20%为家族遗传，遗传方式为常染色体显性 22q11微缺失见于98-100%的患者,22q11微缺失综合征：3相关综合征 CAFS,椎干异常面容综合征,An orphan or rare disease is generally considered to have a prevalence of fewer than 200,000 affected individuals in the United States. （2005年统计数据显示美国人口约2.964亿，据此计算其患病率低于1:1480 即6.810-4 ）,http:
16、/rarediseases.info.nih.gov/,34,临床表现 特征性面容（眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、小口、小耳垂等） CTD（主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等）。 部分患者在新生儿时期可有低钙血症。 儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等,22q11微缺失综合征：3相关综合征 CAFS,椎干异常面容综合征,35,Cayler心面综合征,又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫 不对称性啼哭面容是由于降口角肌发育不良引起的，而且该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显 患病率：罕见病（ rare disease ）
17、遗传方式：常染色体显性遗传疾病,22q11微缺失综合征：3相关综合征 CAFS,36,Cayler心面综合征,临床表现： 不对称啼哭面容 生殖泌尿系统畸形（男性多为尿道下裂） 先天性心脏病 唇裂，腭裂，悬雍垂裂 内眦过宽 喉气管食管裂、吞咽困难 精神发育迟缓,22q11微缺失综合征：3相关综合征 其他,37,Cayler心面综合征,临床表现（统计资料）： 70%的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，44%患者合并两种以上的其他系统畸形 心脏系统（44%）、头颈（48%） 骨骼系统（22%）、泌尿生殖道畸形（24%） 神经系统（10%） 胃肠道畸形（6%） 其他混杂畸形8% 另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型,
