《合成抗菌药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《合成抗菌药（75页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Synthetic antibacterials,第十八章合成抗菌药,第一节 合成抗菌药 (Synthetic Antibacterial Agents),概念：抗菌药是一类能有效地抑制和杀灭病原性微生物的药物，用于治疗细菌感染性疾病。 分类：磺胺类抗菌药物、喹诺酮类抗菌药物和噁唑烷酮类抗菌药物,一、磺胺类抗菌药物, Sulfonamides具有对氨基苯磺酰氨基结构；, 全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位;, 抑制细菌繁殖，对多种球菌
2、及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。,磺胺类药物发展过程,（1）1908年，德国化学家Gelmo合成对乙酰氨基酚； （2）1932年，德国人Fritz Mietzsch和Josef Klarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息； （3）1932年，Domagk发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症；,磺胺类药物的发展过程,（4）1935年，百浪多息这种新药被世人知晓。 Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染。在采用多种方法治疗无效
3、后， Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康； 1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用， 1939年， Domagk获得了诺贝尔医学奖（开创治疗的新纪元）。,磺胺类药物的发展过程,（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团，于是合成了一系 列偶氮化合物，发现：,a. 凡具有磺酰氨基的化合物便具有抑制链球菌的作用,由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法； b. 1935年发现对-氨基苯磺酰胺在体内和体外均有抑菌作用； c. 从服用Prontosil患者的尿液中分离出乙酰氨基苯磺酰胺。,工作重心：偶氮染料 对氨基苯磺酰胺及其衍生物,磺胺类药物的发展过程,（6）至1
4、946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床上使用。,有效预防和治疗流行性脑炎,明确了磺胺类抗菌药的作用机理竞争性拮抗PABA,磺胺类药物的发展过程,（7）20世纪40年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。 （8）在寻找抗疟药物中发现TMP对G+和G-具有广泛抑制作用可逆性抑制二氢叶酸还原酶。,长效磺胺磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxypyridazine, SMP）,磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。,磺胺
5、类药物发展过程,磺胺类药物的发展，大致上可以分为二个时期： 第一个时期：1946年以前，主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。 第二个时期：20世纪50年代以后，改善药物的溶解度，减轻肾脏副作用，并寻找“长效磺胺”药物。,磺胺类药物构效关系,磺胺增效剂,抗菌谱（Antibacterial Spectrum）,尽管磺胺类对广泛的G+和G-有作用，但近年来耐药菌株(大多数脑膜炎球菌，志贺菌，大肠杆菌)已很普遍，故不再选用这些感染的治疗，仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染，诺卡菌病，对青霉素过敏的患者预防链球菌感染及风湿热复发。,磺胺增效剂的发展过程,最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄
6、啶，其对G+和G-有广泛而较强的抑制作用，与磺胺类药物合用，可增强其抑菌作用.,与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物,磺胺增效剂,常用的磺胺增效剂,磺胺及其抗菌增效剂的作用机制,60年代确证了二氢叶酸的结构，并发现PABA为其结构中的一部分； 后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料； 磺胺类药物能与PABA 产生竞争性拮抗，干扰细菌的正常生长； Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。,磺胺及其抗菌增效剂的作用机制,磺胺类药物和TMP的抗菌机制,磺胺及其抗菌增效剂,近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上仍
7、在使用的药物主要有： 磺胺乙酰钠(SA-Na)，用于眼部感染的治疗； 磺胺嘧啶(SD)，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等感染的疗效较好； 磺胺甲噁唑(SMZ)，与抗菌增效剂（甲氧苄啶等）配伍，用于多种细菌感染的治疗作为利尿药及合成降糖药物的应用则更广泛,代谢拮抗(Metabolic Antagonism)：是指设计与生物体内基本代谢物的结构相似的化合物，使其与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis)，从而影响细胞的生长。其设计多采用生物电子等排原理。,化学名称: 4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-
8、基)-苯磺酰胺 4-amino-N-(5-methylisoxazol-3-yl)benzenasulfonamide,临床用途: 本品抗菌谱广，抗菌作用强。临床用于泌尿道和呼吸道感染、外伤及软组织感染、伤寒、布氏杆菌病等,磺胺甲噁唑 (Sulfamethoxazole, SMZ),磺胺甲噁唑合成方法,化学名称： 5-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二胺5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidine-2,4-diamine,临床用途：本品与磺胺类药物（如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶）合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生，还可
9、增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。,甲氧苄啶 (Trimethoprim),甲氧苄啶合成方法,方法一,方法二,二、喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类(Quinolones)抗菌药是指一大类具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。其基本结构为吡啶羧酸(Pyridone-carboxylic Acids)，因此也称吡酮酸药物。,喹诺酮抗菌药发展过程,美国Sterling Winthrop研究所的Lesher等人于1962年发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸(Nalidixic Acid)，1963年作为治疗尿路感染药物上市。,喹诺酮抗菌药发展过程,1) 196379年第一代，主要通过
10、结构改变来扩大抗菌谱，提高生物利用度和分布性能等,第一代喹诺酮类药物,2) 19801996年第二代，在6位引入氟原子，7位多为哌嗪或其类似物及衍生物。以诺氟沙星的问世为起点，先后开发了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物。,特点： 抗菌活性明显增强；,抗菌谱广，革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体、军团菌和分支杆菌等。,定量药物设计 定向合成,喹诺酮抗菌药发展过程,喹诺酮抗菌药发展过程,第二代喹诺酮类药物,喹诺酮抗菌药发展过程,3) 1997年至今第三代，主要在喹诺酮7位引入更加复杂的含氮杂环结构，具有更广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和厌氧菌的作用更加显著。,第三代喹诺酮类药物,4) 第四代喹诺酮类
11、药物，在结构上与第三代没有明显的区别，但无论在活性，还是治疗效果以及毒副作用方面均要优于第三代。,第四代喹诺酮类药物,喹诺酮抗菌药发展过程,抗感染,抗菌谱广,抗菌活性强,药代动力学性质优良,抗肿瘤和抗爱滋病毒,抗结核,降低肿瘤病人的细菌感染机会，肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降,某些喹诺酮类药物具有抗结核作用,喹诺酮药物临床用途,喹诺酮药物作用机制,以DNA螺旋酶和拓扑异构酶为作用靶点，通过与酶形成稳定的复合物而干扰细菌DNA的合成，从而抑制细菌细胞的生长和分裂。,喹诺酮药物构效关系,诺氟沙星（氟哌酸）,化学名称：1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1H-喹啉-3-羧酸；1-eth
12、yl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1H-quinoline-3- carboxylicacid，又名氟哌酸,临床用途：广谱抗菌药，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有 作用。用于治疗膀胱炎、肾盂肾炎等尿路感染。敏感菌所致肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。,诺氟沙星合成方法,采用硼化物与中间体喹啉羧酸酯形成鳌合物，利用4位羰基氧的P电子向硼原子的空轨道转移，增强诱导效应，激活7位氯原子并钝化6位的氟原子，可提高哌嗪缩合的收率，基本消除氯哌酸的生成。,诺氟沙星合成方法,化学名称: 1-环丙基-6-氟-4-氧-7-(哌嗪-1-基)- 1,4-二氢喹啉
13、-3-羧酸；1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid,临床用途:虽然抗菌谱与诺氟沙星类似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑制浓度（MIC90）为0.008-2g/mL。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效。,环丙沙星(Ciprofloxacin),方法一,环丙沙星合成方法,方法二,环丙沙星合成方法,化学名称: (S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-l-基)-7-氧代
14、- 7H-吡啶并1,2,3-de-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸；(S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo- 3,7-dihydro-2H-1,4oxazino2,3,4-ijquinoline-6-carboxylic acid,临床用途:临床上主要用于革兰氏阴性茵所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统感染等，亦可用于免疫损伤病人的预防感染。,左氧氟沙星 (levofloxacin),左氧氟沙星的合成方法：,随着细菌耐药性问题日益严重，1978年杜邦公司发现具有噁唑烷酮类化合物具有良好的抗菌活性。,三、噁唑烷酮类抗菌药
15、(Antibacterial Oxazolidinone Agents),其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。,利奈唑胺（Linezolid）,化学名称： (S)-N-(3-3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基 甲基)乙酰胺；(S)-N-(3-3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ylmethyl)acetamide,临床用途：临床上主要用于治疗皮肤和皮肤组织感染、肺炎及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染，多重耐药的G+球菌感染,利奈唑胺合成方法：,第二节 抗结核病药（Tuberculostatics）,2001至2010年，全国共发现和治疗肺结核患者828万例，耐药性肺结核的患病率十分严重。据世界卫生组织的最新统计，2013年的全球新增结核病患者约900万，死亡达150万。其中，中国结核病的年发病人数约为98万，占全球发病的11%，位居全球第2位。抗结核病药是能抑制结核分支杆菌，并用于治疗结核病和防止结核病传播的药物。按化学结构可分为合成抗结核药及抗结核抗生素。,
