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1、2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识,河南科技大学第一附属医院李军芳,血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物。,华法林作为静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等最常用药物。 非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示2，华法林可使卒中的相对危险度降低64，全因死亡率显著降低26。 但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10。 导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂
2、量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。 更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，,主要内容,1.华法林的药理作用机制 2 .华法林的药物动力学及药代学 3 .华法林的剂量和监测 4 .抗凝治疗的管理 5 华法林的临床应用 6. 特殊情况下的治疗,华法林的药理作用机制,凝血因子、需经过羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。 羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。 华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。,华法林的药物动力学及药代学,华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S
3、型异构体的混合物。 华法林经胃肠道迅速吸收。 生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值。 半衰期36-42小时。,遗传因素,达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同。 （1）华法林相关的药物基因多态性。 （2）华法林的先天性抵抗。 （3）凝血因子的基因突变。,环境因素,药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。 S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍。,华法林 量-效关系,抑制,饮食中摄入的维生素是长期服用华法林患者的主要影响因素之一。可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。,华法林的剂量和监测,凝血酶原
4、时间（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR）。不同实验室测定的INR可以比较。,INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（凝血酶原时间(PT)/平均正常凝血酶原时间(PT)）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）,INR中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的，INR=(病人PT/正常对照PT)ISI，采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，便于统一 用药标准。,抗凝强度,华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-
5、3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。除特殊说明，华法林的强度均为INR目标范围2.0-3.0。,初始剂量,中国人的平均华法林剂量低于西方人。 不建议给予负荷剂量。 建议中国人的初始剂量为13mg，可在24周达到目标范围。 老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。 如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。,剂量调整,治疗过程中剂量调整应谨慎； 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量； 华法林剂量调整幅度较
6、小时，可以采用计算每周剂量；INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20，调整剂量后注意加强监测； 如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过0.5，可不必调整剂量，可数天或1-2周复查INR。,监测频率,住院患者口服华法林2-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。稳定后数天至1周监测1次，出院后可每4周监测1次。 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。 老年患者应加强监测。 服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月 监测一次INR。,INR异常和/或出血时的处理,服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药
7、或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 510mg。,当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者）时。可以考虑以下两种方法： （1）找出并治疗出血的原因； （2）是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板药物。,不良反应-出血,出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等； 严重出血可表现为肉眼血尿、
8、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。ATRIA 注册研究中，房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58，未抗凝治疗的患者为0.32。 HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高。 出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。 而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。,非出血不良反应,急性血栓形成（罕见），包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3-8天出现。可能与蛋白c和蛋白S缺乏有关。 骨质疏松-能干扰骨蛋白的合成。 血管钙化,抗凝治疗的管理,目前INR检测主要在医院中心实验室完成，需
9、使用静脉血标本，影响了患者的依从性。INR即时检测技术（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程。,预防和治疗静脉血栓栓塞症,通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。 为外科手术或一过性因素所致、首次发生的VTE、复发的VTE，出血危险高的患者推荐抗凝3个月。 复发的VTE、没有原因的VTE、合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长。例如原发的近端静脉血栓形成，恶性肿瘤合并血栓或具有易栓倾向的患者。 所
10、有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华法林终生治疗。,心脏瓣膜病,风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者； 风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。 原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。 植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.03.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.53.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.53.5。 植入人工瓣膜发生感染性
11、心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。,非瓣膜病心房颤动,随着CHADS2评分的增高，非瓣膜病房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。 若无禁忌证，所有CHADS2评分2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。 若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。,心腔内血栓形成,前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数40，心尖前壁运动异常）的患者： 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75-100mg/日。
12、此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。 置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。 置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1个月。第2-3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。,心腔内血栓形成,前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数40，心尖前壁运动异常）的患者。 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75-100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。
13、置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。 置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1个月。第2-3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。,外科围手术期的处理,正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。,外科围手术期的处理,若非急诊手术，多数患者一般术前5天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以
14、下几种方法。1 血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1-2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后12-24小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48-72小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗，,稳定性冠心病,口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时： 单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效， 建议此类患者仅应用华法林治疗。,急性冠脉综合征（ACS） 冠状动脉支架植入术后,具有华法林适应证的患者发生ACS或接受P
15、CI术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。 短期（如4周）加用华法林并不会显著增加出血事件风险， 首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。 应加强凝血功能监测，并将INR调控在2.0-2.5之间。,急性冠脉综合征（ACS） 冠状动脉支架植入术后,1 择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月）。 2 ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且置入裸金属支架，
16、三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月； 此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。,妊娠期间抗凝,在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。 肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择。 妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素； 瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时INR应该控制在2.0-2.5，以减少对胚胎的影响。 分娩前12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4-5天，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。,癌症患者,住院的癌症患者，一般给予低分子肝素或普通肝素。 非住院的癌症患者，如果没有VTE的危险因素，无需常规给予预防性的抗凝治疗包括华法林。 中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝。 癌症患者发生VTE后，首选LMWH治疗，如不能使用LMWH，应该给予华法林治疗。治疗时间至少3个月。,
