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1、骨质疏松症的诊断和治疗,Kyphosis Loss of height Bulging abdomen,Acute and chronic pain Breathing difficulties, reflux and other GI symptoms Depression,REDUCED QUALITY OF LIFE,原发性骨质疏松的定义,骨量减少 骨微观结构退化为特征的 致使骨的脆性增加 易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病,骨密度测定方法SPA 单光子骨密度测定法DPA 双光子骨密度测定法DEXA 双能X线骨密度测定法QCT 定量CT超声波跟骨、胫骨和指骨骨密度检查生理年龄测定法,骨质疏
2、松的诊断,DXA：双能 X 线骨密度仪（1987年）,原发性骨质疏松症生理年龄诊 断分度预诊法,分度 年龄女（岁） 男（岁）骨峰值 3039 3039初期 49 7 64 8 59 7 74 8 69 7 84 8 79 7 94 8 89 7,第二掌骨皮质骨厚度 0.44 第二掌骨中点横截面的内直径d1+d2 0.44d1+D+d2,骨量的变化与年龄的关系,年龄（岁）,女性 59岁 49岁绝经 预诊度59岁 42岁绝经 预诊度59岁 55岁绝经 预诊初期,骨质疏松症综合分析诊断评分指数,骨质量 VS 骨密度,骨转换率,损伤程度,有机基质质量,矿化质量,微结构,BMD,进一步资料分析结果 FI
3、T 研究： 只有16.4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 1 MORE 研究：只有4%的椎体骨折发生率降低与BMD升高相关 2 “骨吸收抑制剂中，明显增加BMD的药物在降低骨折风险方面并不优于那些少量增加BMD的药物”3,骨量概念的演变,FIT=Fracture intervention Trial; MORE= Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study 1. Cummings SR et al. Am J Med. 2002;112:281-9 2. Sarkar S et al. J Bone Miner Res.2002;17
4、:1-10 3. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2002;17:11-4,BMD和骨折发生率的相关性？,Riggs BL et al. N Engl J Med. 1990;322:802-9 Ettinger B et al. JAMA. 1999;282:637-45 Chesnut C lll et al. Am J Med.2000;109:267-76 Harris ST et al. JAMA. 1999;282:1344-52 Black DM et al. Lancet. 1996;348:1535-41,骨质疏松症病因
5、学的讨论,激素调控：雌激素、甲状旁腺素、降钙素、活性维生素D、甲状腺素、雄激素、皮质类固醇激素、生长因子 营养状态：钙、磷、蛋白质、氨基酸、镁、锌氧、铜、锰等 遗传基因：VDR基因类型 物理因素：运动、日晒、重力负荷。,骨质疏松危险因素,年龄=65,绝经,疾 病,日照不足,药 物,运动过剧/过少,低钙饮食,不良生活习性,母有脆性骨折史40岁 后脆性骨折史,体型瘦小(57kg),种 族,原发性骨质疏松：绝经后骨质疏松（I），老年型骨质疏松（II）。 继发性骨质疏松：内分泌、药物、营养、慢性病等。 特发性骨质疏松：青少年、成人、妇女妊娠、哺乳期。,骨质疏松分类,骨质疏松分类,原发性骨质疏松的发病机
6、理,I 型（绝经后骨质疏松）,雌激素缺乏,骨对PTH敏感性,骨胶原的转换、成熟 ,骨吸收,骨盐的含量 ,血Ca,PTH ,1,25（OH)2D3,肠 Ca 吸收 ,负钙平衡,骨质疏松,原发性骨质疏松的发病机理,I I 型（老年型骨质疏松 ）,维生素D受体 1羟化酶,1.25(OH)2D3 ,日晒不足,矿化,低骨量,血Ca ,骨质疏松,PTH ,骨软化,骨吸收,骨折,易跌倒,肌肉力量 神经肌肉协调,骨的构成：骨主要由骨基质和水等构成,骨基质分为有机质和无机质。有机质中9095为胶原（其中90为型胶原） ；无机质即骨盐，为结晶的羟磷灰石和无定型的胶体磷钙 。 骨形成即骨矿化是无定形的磷酸钙及其它骨
7、盐规律的沉积在骨有基质中，即钙、磷形成羟磷灰石结晶埋于骨的有机质间隙内的过程。作为矿化的核心，有机质和无机盐沉积的比例必须适当，如果有机质减少，虽然矿化充足，但是骨量会减少，骨的强度降低，发生骨质疏松骨折的危险性反而增加。,以往的研究认为，骨质疏松是由于骨质钙盐等无机质减少，骨量丢失致骨小梁稀疏变细，骨强度降低导致骨质脆性增加和易于发生骨折的全身性疾病。 目前研究的重点集中在骨的无机质含量降低，骨量丢失这一方面，对骨质疏松症的预防和治疗也主要以此为指导，而对骨有机质（主要为型胶原）在骨质疏松形成中的作用研究甚少。,为了证实骨胶原在骨质疏松中的作用，我们设计了切除大鼠双侧卵巢致骨质疏松模型，以型
8、胶原为主要研究对象，检测腰椎HYP（羟脯氨酸， 型胶原的主要代谢产物）来间接反映骨胶原在骨质疏松患者中的变化，并且应用特殊染色方法对骨组织行切片染色，光镜下直接观察胶原纤维的形态学改变。同时检测实验动物骨密度、骨生物力学参数，并与骨胶原含量行相关性研究，探讨型胶原与骨密度、骨生物力学参数的相关性，从而证实骨胶原在骨质疏松形成中的重要作用。,实验方法 动物分组：正常7月龄未交配雌性SD大鼠60只，随机分为4组，每组15只。 Sham组：假手术组，只切除少许皮下脂肪，未切除卵巢 OVX组：去卵巢组，切除双侧卵巢 雌激素组：切除双侧卵巢雌激素治疗 降钙素组：切除双侧卵巢降钙素治疗,实验动物施加干预措
9、施 各组均给予正常普通标准饮食，不限制饮水 雌激素组：术后12周每3天皮下注射苯甲酸雌二醇0.1mg/kg 降钙素术后12周每天皮下注射密盖息2IU/kg sham组与OVX组皮下注射等量生理盐水,4.指标检测 BMD测定：DXA法测定L4骨密度 右股骨三点弯曲试验：应用电子万能材料试验机 ，测定右股骨屈服点载荷、结构刚性 、最大应力和弹性模量加载速度为2mm/min，支点跨距为20mm 腰椎压缩实验 ：应用电子万能材料试验机 ，测定L5椎体最大应力、抗压强度和弹性模量 加载速度为1mm/s 上述生物力学指标的检测及数据处理由山东大学材料科学实验室协助完成 HYP含量测定 ：UV-3010紫外
10、分光光度计法测量已完成腰椎压缩实验的L5椎体的HYP含量 HYP含量测定由山东大学药学院协助完成,胶原纤维染色 masson三色法L4椎体组织切片染色 取L4椎体：固定脱钙切片染色封片 Olympus-BH2光学显微镜观察胶原纤维形态 6.统计学处理将所有数据输入计算机SAS9.0软件进行统计学分析，数据以 xs表示 进行不同参数间的相关性分析,4.胶原纤维形态学改变 masson三色法L4椎体骨组织切片染色，普通光镜下观察胶原纤维形态学的变化Sham组：胶原纤维排列规则，粗壮，致密紧凑呈板层样，连续性好，无明显断裂溶解，呈鲜绿色。（图1-2）,图1 sham组L4锥体胶原纤维粗壮，致密，排列
11、规则，呈板层状，纤维之间有斜向纤维相连，连续性好，未见明显断裂溶解现象，染色呈鲜绿色（右10 左40,下同）。,图4 OVX组L4锥体胶原纤维排列不规则，胶原排列稀疏紊乱，形态变细甚至断裂溶解，连续性差，染色为浅绿色,着色较差。,图5 雌激素组胶原纤维排列规则，走向清晰连续性好，胶原纤维粗壮，呈致密板层样，未见明显胶原纤维断裂现象，纤维之间有斜向纤维，染色为鲜绿色。,图7 降钙素胶原纤维排列规则，走向清晰连续性好，胶原纤维粗壮，呈板层样，未见明显胶原纤维断裂及溶解现象，纤维与纤维之间相连，染色为鲜绿色 。,5.各组BMD、生物力学参数与HYP相关性分析首先进行正态性检验，该资料都符合正态性分布
12、。 OVX组HYP与BMD、L5椎体弹性模量、抗压强度及股骨弹性模量、刚性系数呈直线相关性（表4）。 雌激素组、降钙素组HYP与BMD、L5椎体弹性模量、抗压强度、最大压缩力及股骨弹性模量、最大应力、屈服点载荷、刚性系数呈直线相关性。,临床表现,骨痛：最常见、最主要，骨吸收增加 身长缩短、驼背：主要是椎体前部。 骨折：椎体、髋部、尺骨。,骨质疏松生化指标及X线变化AKP 尿钙/尿肌酐 血Ca、 p处于正常范围 X线 珊栏征 鱼尾征等,骨质疏松症的预防1. 青少年时期加强体育锻炼，提高骨峰值2. 多食富含钙剂及胶原食物，如牛奶、虾皮、豆制品、海带、蹄筋等,骨质疏松的治疗,理想的钙剂应该含有适量维
13、生素D,维生素D在钙吸收和利用中起重要作用,理想的钙剂应该具有广泛的适宜人群,各种钙剂的适宜和禁忌人群比较,仅有碳酸钙能够适用于各种需要补钙的人群,骨质疏松症的治疗药物,雌激素 尼尔雌醇 1 mg/15d 孕激素 安宫黄体酮 2mg/qd 雄激素,HRT的利与弊 1990,受益,风险,子宫内膜癌,基于大量观察性研究资料,HRT有效地缓解绝经症状 HRT预防绝经后骨质疏松 应用 4年风险增加，应每年评估 HRT不用于心血管病的一级预防和二级预防,国内外学术界的共识意见,二膦酸盐类,第一代 邦得林 依磷第二代 固邦作用机理 降低破骨细胞的活性,减少骨丢失,阿仑膦酸钠作用机理,特异性结合于骨重吸收表
14、面，部分被破骨细胞摄取，部分包埋于骨基质中在药性失活的状态下存在数年破骨细胞内的阿仑膦酸钠通过抑制褶皱边缘的形成来抑制细胞活性 包埋于骨基质中阿仑膦酸钠一旦暴露后会重新产生药效,阿仑磷酸钠：降低各部位骨折危险的一致性,多椎体,54%,27%,45%,87%,48%,30%,36%,骨折减少 (%),痛性椎体骨折,非椎体骨折,骨质疏松性非椎体骨折,髋骨,腕骨,X线显示椎体骨折,人工合成鲑鱼降钙素,迅速缓解骨痛症状显著降低骨折发生机率有效增加骨量未见肝肾等重要脏器毒副作用,降钙素与破骨细胞,降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体,降钙素减少骨吸收的机理,通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收,在体外实验中，给予降钙素前破骨细 胞充满活力,给予降钙素15分钟后，破骨细胞萎缩， 并失去活性,降钙素减少骨吸收的机理,通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素不导致破骨细胞凋亡， 使用更加安全,图4 OVX组L4锥体胶原纤维排列不规则，胶原排列稀疏紊乱，形态变细甚至断裂溶解，连续性差，染色为浅绿色,着色较差。,图7 降钙素胶原纤维排列规则，走向清晰连续性好，胶原纤维粗壮，呈板层样，未见明显胶原纤维断裂及溶解现象，纤维与纤维之间相连，染色为鲜绿色 。,
