抗精神失常药讲义

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1、第十四章 抗精神失常药, 精神失常: 是一组由不同病因所致的大脑功能紊乱，临床表现为精神活动异常，如认知、情感、意志、行为等精神活动异常的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂抑郁症和焦虑症等疾病。, 发病率：精神病患病率各国报道不一，但多达0.5%-1%。我国目前病人可达600万人，其中每年约有100万人有自杀的倾向，以妇女和儿童多见，对社会和家庭造成沉重的负担。, 发病学说, 遗传因素 5-HT能神经、NA能神经和DA能神经功能异常：目前倾向于DA能神经功能异常假说。, 器质性改变：如第三脑室和侧脑室扩大，以左侧侧脑室的颞叶角部扩大明显，而且皮层厚度减小，该部位脑电图慢波活动增加，血流量和糖代谢降

2、低，D1和D受体密度下降；而尾核头端部位的D受体密度和糖代谢均增加。, 调节失常假说：对一种递质来说，其病因是递质合成、释放、重吸收、代谢的调控机制失去平衡，导致受体功能状态以及密度、数量的相应改变；,对全脑来讲，是不同神经递质受体系统间的调节机制失去平衡，如GABA中间神经原介导的DA和谷氨酸能神经系统间的平衡失常是精神病的病因。, 治疗方法 传统方法： 电休克法 胰岛素休克法 阿托品休克法, 药物治疗： 利血平和氯丙嗪的发现成为治疗精神病的里程碑。至今已发展几十种药物，用于精神神经系统疾病的治疗。, 药物分类： 抗精神病药（antipsychotic drugs）、 抗躁狂抑郁症药（ant

3、imanic and antidepressive drugs） 抗焦虑药（antianxiety drugs）。, 药物治疗中的问题 对正性症状（思维障碍、幻觉、妄想、激越、焦虑、意识模糊等）效果好； 对负性症状（言语贫乏、活力下降、情感淡漠、疏懒、愉快感消失、社会疏隔表现、意志缺乏等）效果差。,不良反应较明显： 锥体外系反应，对植物神经、心血管、血液、内分泌等和引起猝死的恶性综合症。, 临床疗效个体差异大： 表现在剂量和不同药物上的反应。,第一节 抗精神病药 精神病：泛指精神分裂症、偏执狂、神经官能症、人格异常、精神发育不全等；目前，主要指精神分裂症。, 抗精神病药：系指治疗精神分裂症及对

4、其他精神失常（如躁狂抑郁症）的躁狂症状也有治疗作用的药物；,早期称为majior tranquilizers（强安定剂或强宁静剂），后又称neuroleptics（神经阻滞剂或神经松弛剂），最近多用antipsychotics（抗精神病药）。, 药物分类： 吩噻嗪类（phenothiazines） 硫杂蒽类（thioxanthenes） 丁酰苯类（butyrophenones） 其他药物。,一、吩噻嗪类 类别： 二甲胺类：氯丙嗪 哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 哌啶类：硫利达嗪, 抗精神病作用： 哌嗪类抗精神病作用最强。其次是二甲胺类，而哌啶类最弱。氯丙嗪应用最广，是吩噻嗪类的代表药。,氯

5、丙嗪 氯丙嗪（chlorpromazine）又称冬眠灵（wintermin）。,【脑内多巴胺能通路】 黑质-纹状体（与锥体外系的运动功能有关）； 中脑边缘系统（均与精神、情绪及行为活动有关）；, 结节漏斗通路（与内分泌活动，体温调节等有关）； 此外延髓化学感受区也有多巴胺受体分布。,【多巴胺与多巴胺受体】 多巴胺（DA）:是脑内重要的神经递质，参与上述通路中的生理调节作用。, DA受体：分为D1和D2两种亚型 D1受体：激活后，通过Gs蛋白介导激活AC，使cAMP增加；调控动物的自洁理毛行为；, D2受体：激活后，通过Gi蛋白介导抑制AC，使cAMP减少；调控泌乳素分泌和呕吐；, 两种受体的共

6、同作用：运动活动性、刻板行为、旋转行为、条件反射和木僵症； 两种受体的拮抗作用：嘴舌部肌肉震颤和四肢肌肉紧张。, 阻断D2受体的药物，对精神病的正性症状效果好，而对负性症状效果不佳； 适度的D2受体阻断，兼具D1受体阻断的药物，对精神病的正性和负性症状均有效，而锥体不良反应弱。,【药理作用】 中枢神经系统 镇静和安定作用： 减少动物的自发活动，诱导其入睡，但对刺激有良好的觉醒反应； 抑制动物的攻击行为，使之易于接近；, 正常人用氯丙嗪，出现安定、镇静、感情淡漠和对周围事物不感兴趣，活动减少。在安静环境中易诱导入睡，易唤醒，醒后神志清楚； 加大剂量不引起麻醉； 连续用药，安定及镇静作用则逐渐减弱

7、，出现耐受性。, 抗精神病作用：精神病患者用药，迅速控制兴奋躁动，躁狂症状消失。并使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。, 抗幻觉及抗妄想作用一般需连续用药6周至6个月才充分显效，且无耐受性。, 镇吐作用： 脑内催吐化学感受区和呕吐中枢； 对抗去水吗啡引起的呕吐； 小剂量抑制催吐化学感受区，大剂量直接抑制呕吐中枢。, 对体温调节的影响： 下丘脑体温调节中枢； 调温特点： 使体温调节失灵，机体体温随环境温度变化而升降；, 在低温环境中体温降低，而在高温环境则体温升高； 降低发热体温，也能略降正常体温。, 加强中枢抑制作用：与麻醉药、镇静催眠药、镇痛药和乙醇之间

8、有协同作用，合用可增强对中枢的抑制作用。, 内分泌系统： 减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，引起乳房肿大及泌乳；, 抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少，引起排卵延迟； 抑制促皮质激素和生长激素的分泌。, 对运动调节的影响： 长期应用可引起肌肉僵直、运动迟缓等锥体外系反应，是中断治疗的主要原因。, 外周作用：影响植物神经系统， 表现为 扩张血管、降低血压; 阻断受体，可翻转肾上腺素的升压效应；, 抑制血管运动中枢； 直接舒张血管平滑肌的作用； 反复用药降压作用减弱，故不适于高血压病的治疗。 较弱的M胆碱受体阻断作用。,【作用机制】 精神病发病的DA学说： 中脑-

9、边缘系统多巴胺通路和中脑-皮质多巴胺通路功能亢进；, 精神病人死后尸解，脑内DA含量高于正常人； 精神分裂症患者脑内多巴胺羟化酶的活性比正常人低；, 左旋多巴，或用苯丙胺促进脑内多巴胺释放，或用药物（双硫醒）抑制多巴胺羟化酶增加脑内多巴胺的含量，会使精神分裂症的症状恶化或诱发精神分裂症。, 氯丙嗪抗精神病作用机理 氯丙嗪和H3-多巴胺能竞争性地与脑组织的多巴胺受体结合； 氯丙嗪与受体的亲和力和其抗精神病的药理效应平行；, 对抗苯丙胺促进脑内多巴胺释放引起的精神分裂症； 拮抗去水吗啡引起的中枢催吐反应；, 氯丙嗪是DA受体的拮抗剂，通过对抗中脑-边缘系统DA通路和中脑-皮质DA通路的DA作用产生

10、抗精神病作用。,【体内过程】 可口服或注射给药； 吸收后，约90与血浆蛋白结合；, 高亲脂性，易透过血脑屏障，下丘脑、基底神经节、丘脑和海马等部位浓度最高，脑内浓度可达血浆浓度的10倍；, 经肝微粒体酶代谢；氯丙嗪及其代谢物主要经肾排泄； 不同个体口服相同剂量氯丙嗪后，血浆药物浓度相差可达10倍以上，因此，临床用药应个体化。,【临床应用】 治疗精神病 对急、慢性精神分裂症均有效，对急性患者疗效较好，能使病人的思维、情感和异常行为恢复正常；, 对运动性抑制症状如木僵状态也有明显的疗效； 也可治疗躁狂症及其它精神病伴有兴奋、紧张及妄想的患者； 对精神病无根治作用。, 治疗神经官能症 对焦虑、紧张、

11、不安和失眠等症状有效。, 呕吐和顽固性呃逆 对多种疾病和药物引起的呕吐有明显的镇吐作用； 对妊娠呕吐也有效； 对晕动病（晕船、晕车等）所致的呕吐无效； 对顽固性呃逆有效。, 低温麻醉和人工冬眠 氯丙嗪在物理降温配合下，可使体温降到正常范围以下，用于低温麻醉；, 氯丙嗪与度冷丁、异丙嗪组成冬眠合剂，使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强机体对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，进入“冬眠”状态。, 用于治疗严重感染，中毒性高热，惊厥，甲状腺危象，妊娠毒血症等。,【不良反应】 有嗜睡、无力、视力模糊、鼻塞、心动过速、口干、便秘等中枢神经及植物神经系统的副作用。, 长期应用可致乳房

12、肿大、闭经及生长减慢等。 局部刺激性较强，不应作皮下注射。静脉注射可引起血栓性静脉炎。 静注或肌注后，可出现体位性低血压。, 锥体外系反应 帕金森综合征：出现肌张力增高、面容呆板（面具脸）、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；, 急性肌张力障碍：多出现于用药后15天，由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；, 静坐不能（akathisia）： 患者出现坐立不安，反复徘徊。以上二种症状可用胆碱受体阻断药苯海索缓解；, 迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）或迟发性多动症：表现为不自主、有节律的刻板运动，出现口舌-颊三联症，如吸吮、舔舌、咀嚼等

13、。,此反应难以治疗，用抗胆碱药可使其加重。造成迟发性运动障碍的原因可能与氯丙嗪长期阻断突触后DA受体，使DA受体数目增加，即向上调节有关。, 过敏反应 ：皮疹、光敏性皮炎；肝细胞内微胆管阻塞性黄疸；急性粒细胞缺乏。,【急性中毒】 服超大剂量（12克）氯丙嗪，出现昏睡、血压下降达休克水平，并出现心动过速、心电图异常（PR间期或QT间期延长，T波低平或倒置），应立即进行对症治疗。,【禁忌证】 有癫痫史，昏迷患者（特别是应用中枢抑制药后）禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死，应加注意；严重肝功能损害者禁用。,其他吩噻嗪类药物 药物有： 奋乃静（perphenazine） 氟奋乃静（

14、f1upnazlne） 三氟拉嗪（trif1uoperazine）, 特点：抗精神病作用强，锥体 外系副作用也很显著，而镇静 作用弱。, 硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）： 疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少，而镇静作用强。, 哌泊噻嗪（pipotiazine） 有抗组胺作用，对慢性精神病的退缩有显著激活作用，主要用于慢性精神分裂症。 各药特点见表14-1。,二、硫杂蒽类 氯普噻吨（chlorprothixene），又名泰尔登（tardan） 特点： 抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱，但镇静作用强；, 抗肾上腺素作用和抗胆碱作用较弱； 有较弱的抗抑郁作用；, 适用于伴有焦虑

15、或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等； 副作用为锥体外系反应。,氯哌噻吨（clopenthixol）及氟哌噻吨（flupentixol） 选择性阻断多巴胺受体，产生抗精神病药作用，作用较强，起效较快； 不良反应同氯丙嗪。,三、丁酰苯类 氟哌啶醇（haloperidol） 特点： 对DA受体具有高度的特异性； 抗精神病作用及锥体外系反应均很强（达80），镇静、降压作用弱；, 用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症； 镇吐作用较强，用于多种疾病及药物引起的呕吐，对持续性呃逆也有效。 大量长期应用可致心肌损伤。,氟哌利多（droperidol） 作用维持时间短，临床常与镇痛药芬太尼合用作神经安定镇痛。,四、其他类 五氟利多（penf1uridol） 长效抗精神病药，每周口服一次即可维持疗效；, 无明显镇静作用；副作用中以锥体外系反应常见； 适用于急慢性精神分裂症，尤适用于慢性患者维持与巩固疗效。,匹莫齐特（pimozide） 作用维持时间较五氟利多短，每日口服一次，疗效可维持24小时。,舒必利（sulpiride） 对急、慢性精神分裂症有效，对其他药物无效的难治病例也有一定疗效；,