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1、,第四十五章 抗结核病药及抗麻风药,分类: 抑制结核菌蛋白质合成药 干扰结核菌代谢药 阻碍细菌细胞壁合成药 阻碍RNA合成药 作用机制尚未完全清楚的药,按临床应用及药理作用，抗结核药可分为：“一线药”和“二线药”。 一线药包括： 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等.二线药包括：对氨基水杨酸、丙硫异烟肼、卡那霉素、环丙沙星.,二、各类抗结核药介绍 （一）一线药物异烟肼（Isoniazid） 特点：疗效高、毒性低、穿透力强、适应症广，价格便宜、口服方便、性质稳定、易溶于水。缺点：常出现神经系统毒性、单独应用易产生耐药等。,【抗菌作用】对结核杆菌有高度的选择性，抗菌活性高。较高浓度出现杀菌
2、作用。 单用时易发生耐药性，与其他药间无交叉耐药性，合用可延缓耐药发生，增强疗效。,【作用机制】 抑制分枝杆菌酸(mycolic acid)的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖能力而最终死亡。,【体内过程】 口服吸收完全， 分布广泛，穿透力强，透过血脑屏障，脑脊液内浓度与血药浓度相近；可渗入关节腔、腹水、胸水、纤维化或干酪化的结核病灶中。 多在肝中被乙酰化成乙酰异烟肼，少量以原形经肾排泄。,人类乙酰化速度分快、慢两型，中国人慢乙酰化型占25.6%，快乙酰化型占49.3% ；白种人慢乙酰化型5060%。慢型者因缺乏乙酰化酶，用药后血药浓度较高，显效较快，t 1/2延长。快型者则反之。,【临床应
3、用】适用于各种类型的结核病，宜与其他一线药合用。对结核性脑炎、急性粟粒样结核必须采用静脉滴注。【不良反应】1）神经系统反应 常见周围神经炎，特别是营养不良及慢乙酰化性者更易发生。,原因：异烟肼与体内的吡哆醛（维生素B6）结合成腙，然后从体内排除，造成维生素B6缺乏。维生素B6在维持神经系统功能 稳定方面具有重要作用。维生素B6 的缺乏可造成外周神经炎；中枢维生素B6缺乏可使GABA短缺，引起一系列中枢症状.,2）肝毒性 中老年人、快乙酰化型者较多见，转氨酶升高。肝功能不良者慎用。,【药物相互作用】1异烟肼可抑制苯妥英钠、双香豆素类抗凝血药与交感胺等的代谢，导致这些药物的血药浓度升高，作用增强。
4、2同时应用皮质激素，可降低异烟肼药效。3饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性。,利福平（Rifampicin，RFP)特点：高效、低毒、广谱抗菌药。【抗菌作用】对结核、麻风杆菌及耐药金葡菌作用强大。对革兰阴性菌、沙眼衣原体和某些病毒也有抑制作用。杀灭结核菌作用强度与异烟肼相近，强于链霉素。,【作用机制】 特异性地抑制细菌依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成。对动物细胞的RNA多聚酶无影响。【临床应用】与其他抗结核药合用治疗各种结核，尤其适用于重症患者。也用于耐药金葡菌感染和麻风病的治疗。,【体内过程】 口服吸收完全，12小时达峰，t 1/2为4小时，有效血药浓
5、度可维持812小时。穿透力强，分布广泛。肝内代谢,代谢产物橘红色.多数胆道排泄.【不良反应】 常见消化道反应，偶见黄疸、药物热、血小板减少等。,乙胺丁醇（ethambutol） 【抗菌作用】一线抗结核药。 体内、外均产生较强的杀菌作用。对链霉素、异烟肼耐药菌仍对本药敏感。单用也发生耐药性，但较缓和，常与利福平或异烟肼合用。 【作用机制】 易渗入生长旺盛的结核菌内，干扰RNA的合成。（可能与其和二价金属离子如Mg+结合有关）。,【体内过程】口服吸收良好，2小时血中药物达峰浓度，t 1/2为8小时，分布广泛，主要经肾排泄，肾功能不全时可能出现蓄积中毒，慎用或禁用。【不良反应】最严重的不良反应为视神
6、经炎、,表现为视力下降，视野缩小，出现中央及周围盲点等。一旦发现应立即停药，数周或数月可恢复。 此外可见胃肠道反应及肝功能损害。吡嗪酰胺（ Pyrazinamide） 抗结核作用强于对氨水杨酸钠、但弱于异烟肼、利福平、链霉素。,结核杆菌与本品接触后有延缓生长的作用，因而可用作间歇疗法药物之一。 不良反应较多，主要常导致肝损害如肝肿大、黄疸、肝功能异常等。,由于能减少尿酸排泄，可诱发痛风。 与其它抗结核药间无交叉抗药性，但本身单用易产生抗药性，故在严格控制剂量条件下与异烟肼、链霉素、利福平合用于抗药菌株感染，或用于抗结核的短程化疗。,（二）二线抗结核药物,对氨基水杨酸钠 : 细胞外抑菌 , 耐药
7、性产生较慢 , 联合应用时不宜与利福平合用 .不良反应较多. 乙硫异烟胺: 仅用于一线药物治疗无效者。不良反应多。,卷曲霉素 通过抑制细菌蛋白质合成产生抗结核作用。 用于复治的病人。环丝氨酸 抑制细菌细胞壁的合成 , 抗结核作用较弱。但不宜产生耐药性和交叉耐药性。不良反应较多，用于复治的病人。,三、新一代抗结核病药,利福定 利福喷汀 司帕沙星,四、结核病的药物治疗原则 1）早期应用 结核病早期，因病变部位血液供应丰富，药物易被输送抵达病变部，达到较高效浓度并渗入菌体。早期病灶内细菌生长繁殖旺盛，对药物敏感性高。因此可获得良好疗效。,2）联合用药 可提高疗效，降低毒性，延缓耐药，交叉消灭耐药菌株
8、，不至造成优势菌的治疗失败和复发。至于是2药或3药甚至4药合用，哪个方案好？应依病情、既往用药史、结核菌对药物的敏感性而定。 3）足量用药 为充分发挥药效，防止或延耐药性的产生，用药剂量要足，但一些不良反应严重的药物，,如乙胺丁醇、吡嗪酰胺等不宜剂量过大。 4.坚持规律用药 结核病药物治疗的关键是长期、避免耐药的发生，力求根治。因此规律用药 显得十分重要。,疗程及方案 （1）短疗程、强化疗法 （69个月） 常用于单纯结核病的首次治疗，如病灶广泛、病情严重可采用2HRZ/4HR方案（初2个月，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺，后4个月，异烟肼+利福平），对异烟肼耐药菌于上方案基础上，再加上链霉素和/或乙
9、胺丁醇（2SHRZ/4HRE方案）。,（2）中疗程方案 （12个月） 常用于营养不良、恶性病且免疫功能低下者。（3）长疗程方案 （1824个月） 常用于复发者和有其他合并症者。对 不规则治疗而耐药者可三药合用。最常用的治疗方案为短疗程方案。,第二节 抗麻风药 一、 抗麻风药 氨苯砜（dapsone，DDS）【抗菌作用】对麻风杆菌有较强的抑菌作用。由于氨苯砜毒性较大，故不适于作为一般抗菌药物应用。 抗菌机制与磺胺类药相似。 麻风杆菌能对本类药物产生耐药性。,体内过程 口服可吸收.分布广,肝肾及病变皮肤浓度较高.原形及代谢产物可从胆及肾排泄. 不良反应 较多。溶血性性贫血和发绀常见.其次高铁血红蛋
10、白血症.胃肠反应、神经系统症状等.,利福平（rifampicin） 它对麻风杆菌包括对氨苯砜耐药菌株有快速的杀菌作用，麻风患者用药数日至数周，从皮损检出菌体呈现碎裂、粒变现象。 临床应用6001200mg后，在4天内即可杀灭99.9的活菌。单独应用易致耐药性。,氯法齐明(clofazimine）又名氯苯吩嗪能与菌体DNA结合，抑制DNA的模板功能，抗麻风菌作用与DDS相当，具有弱的杀菌作用，兼有抗炎作用，因而该药还能用于治疗或预防麻风结节性红斑。对耐DDS的麻风菌株有效，是目前推荐作为多重耐药麻风病治疗药物。治疗麻风病不易发生麻风反应,在其他药物引起急性麻风反应而不能继续用药时，可改用本品。,主要副作用为皮肤色素沉着等，末发现严重毒性反应 。二、 其它新的抗麻风药 （）氟喹诺酮类药 培氟沙星、氧氟沙星和斯帕沙星，动物实验均显示了杀菌作用与麻风菌延迟生长。试验性抗麻风病的作用以斯帕沙星为最强，其次为氧氟沙星，再次为培氟沙星。 （二）四环素类 米诺环素是四环素类药中唯一有抗麻风分枝杆菌活性的药物,临床试验表明米诺环素0.1gd，治疗3个月，皮损好转，所有细菌被消除。（三）大环内酯类 新大环内酯类抗生素中的克拉霉素与罗红霉素等均具抗麻风菌活性，前者比后者更强。 临床试验，效果与斯帕沙星相似，皮损明显消退。患者对克拉霉素耐受良好，不良反应很轻。,
