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1、药物临床试验档案管理、质量保证及安全性评价,解理勤 2012年03月,一、临床试验的资料管理 二、临床试验的质量保证 三、临床试验中的安全性评价 四、目前存在的主要问题,临床试验的资料管理,第一类：各项研究工作的依据性文件和资料。如：新药临床试验批文、伦理文员会批件、试验方案、标准操作规范（SOP）、研究者手册等的。 第二类：各项试验或实验工作中产生的记录性文件。如：受试者知情同意书、原始病历、药品保管记录、实验仪器的各种记录、监查、稽查或核查记录、试验过程中产生的数据、化验结果、不良事件报告等等。,临床试验的资料管理,文件的分级 一级指：原始文件 二级指：原始文件中记录的原始数据，通过整理、
2、综合、统计分析、数字处理等产生的文件或资料,临床试验的资料管理,记录的要求 原始性(aboriginality) 真实性(authenticity) 及时性(in situ and time) 完整性(intcgrality) 规范性(standardization),临床试验的资料管理,文件的管理宗旨 制定文件管理计划和任命临床研究助理是完成药物临床试验的基本保障,临床试验的资料管理,临床试验保存文件 一、临床试验准备阶段 二、临床试验进行阶段 三、临床试验完成后,临床试验的资料管理,文件资料:1、实验方案及补正、批文2、研究者手册及更新3、与伦理委员会的沟通文件4、知情同意书及知情同意资料
3、5、受试者的筛选和入选记录6、试验用药记录7、盲底信封8、研究人员名单、履历表9、试验原始资料10、CRF（分为正在填写的和已经填写的）11、药品接收、分发、清点、回收和销毁记录等,临床试验的资料管理,药物临床试验必须保存的文件有如下内容: 病例报告表(case report form,CRF) 研究者手册（investigator brochure,IB）1 试验药物的物理、化学和药理性质2 动物实验以及已进行临床试验的资料3 实验的可能风险、不良反应4 过量食用时可能出现的后果及治疗方法 试验方案(clincal trial protocol,CTP) 知情同意书(informad con
4、sent form,ICF) 伦理委员会(ethics committee,EC)和药品监管部门(SFDA)的批文,临床试验的资料管理,研究者名单和简历 研究人员分工表示例,临床试验的资料管理,实验室记录1 试验参考值范围2 实验室操作规范 试验用药物的记录 试验监查报告,临床试验的资料管理,受试者筛选表、入选表及代码表入选登记表示例 不良事件及报告 试验报告 其他文件,临床试验的资料管理,药物临床试验资料的归档和保存：药物临床试验结束后，所有文件和研究资料必须及时进行归档和保存,临床试验的资料管理,1 内容完整性： 必须包括所有的原始文件和有关资料、能证明真实性和可溯源性。 2 归档及时性：
5、按照资料管理制度在跪地你时间内完成归档工作，归档不及时往往会产生资料丢失的风险。 3 专人保管：要有专人负责资料管理和归档，档案人员要求熟悉有关法律法规， 建立档案管理制度和台帐,临床试验的资料管理,4 保存的安全性：档案室牢固、通风，并有防火、防潮、防晒、防虫、防盗等措施，电子文件要有异地备份保存。借阅须经批准和办理登记手续，注意严禁涂改各转接，受试者的病历可保存在试验机构专用档案室，但要注明未经研究者同意，不得销毁或挪用的字样。 5 保存时限：按GCP规定保存至临床试验结束后至少五年，申办者保存至新药上市后至少五年。（目前已发展到电子档案与纸质档案为一体的原始记录。）,临床试验的质量保证体
6、系,质量保证 ： GCP是药物临床试验的规范（科学性、准确性、可靠性、完整性），是临床试验质量的保证，也是研究者和申办者各自履行自己的职责，严格遵循临床试验方案、执行SOP的保证。,临床试验的质量保证体系,质量保证内容 ： 制定试验的相关SOP，强化培训和检查实施 规定实验人员的资格和职责 规定实验的条件、程序和实验方案的内容 规定试验用药的制备、分发、使用、回收等管理制度 规定试验资料的记录、报告、数据处理和存档的制度,临床试验的质量保证体系,质量控制： 为达到临床试验某项要求所采取的具体操作技术和实施的行为，是了解床试验全过程发现问题的原因和解决问题方法的连续过程。,临床试验的质量保证体系
7、,质量控制内容： 1、质量控制由研究者负责 2、所有参加人员严格按照SOP和试验方案进行操作， 3、所有原始记录要直接、准确清楚、及时，签名并注明日期， 4、数据的统计处理采用进验证、可靠的统计软件， 5、数据的输入采用有效的质控措施，如双人和双次录入等， 6、记录是对药品的安全性、有效性进行评价的依据，也是临床试验是否按GCP、实验方案和SOP进行的主要证据，准确真实而完整的记录是保证临床试验质量和可靠性的基础。 在此特别强调原始记录的重要性。,临床试验的质量保证体系,监查 概念： 监察员的资格：具有医学、要药学相关专业学历，并经过GCP与SOP培训且熟悉GCP等有关法规。 监察员的职责：1
8、、应在临床试验前、实验进行过程中、实验结束后，持续地对各个实验中心进行定期访视和现场监查，要多次与研究者及相关实验人员进行沟通和讨论，确保受试者的权益。2、进行原始数据和CRF的核对，掌握试验过程中出现的非正常情况，及时纠正，及时处理问题，督促临床试验严格按照方案内容要求的进度执行。,临床试验的质量保证体系,监查员的工作内容： 1、试验前的准备工作 2、协助制定工作文件 3、准备实验用药和材料 4、组织研究者会议,临床试验的质量保证体系,实验过程的监查： 1、定期督查 2、试验用药和材料供应 3、试验进度 4、知情同意书 5、遵守实验方案情况 6、核查原始资料 7、CRF的检查 8、试验用药的
9、管理,临床试验的质量保证体系,实验过程的监查： 9、盲底的保管 10、不良事件记录和报告 11、试验文档 12、监查报告（监查内容一级有关重大发现或事实、偏差和不足结论为保证依从性建议措施，带回严重违背方案等现象通知申办者、伦理委员会、药监部门） 13、实验结束 14、终期访视 15、报告试验结果 16、回收试验用药和材料 17、保存试验资料,临床试验的质量保证体系,监查程序：,计划与准备,实施与讨论,报告与跟踪,临床试验的质量保证体系,稽查 概念：是指由不直接涉及试验的人员对临床试验相关行为和文件所进行系统独立的检查，以评价临床试验运行及数据的收集、记录、分析和报告是否遵循试验方案、申办者S
10、OP/GCP和相关法规的要求，报告的数据是否与试验机构内部记录一致。（病历记录表内报告或记录的数据是否与病历和其他原始记录是否一致）,临床试验的质量保证体系,稽查员(auditor)的资格： 1、独立于临床试验之外的人员； 2、熟悉GCP和有关法规； 3、了解申办者的各项SOP; 4、了解试验药物的情况和研究资料； 5、了解实验方案； 6、具有评估文档资料的能力和经验； 7、具有和研究者、监察员及项目负责人交流的能力； 8、具有有效评估和解决问题的能力； 9、制定有效地稽查计划； 10、了解实验的全面情况。,临床试验的质量保证体系,稽查员的职责： 1、审核临床试验的原始资料和报告； 2、有内部
11、稽查（药理部）和外部稽查（临床试验承担机构）； 3、起草并向相关部门提交稽查报告； 4、保存有关文件； 5、向研究者、监察员、试验人员提供建议和培训。,临床试验的质量保证体系,稽查的类型： 1、试验机构的稽查 2、研究的项目的稽查 3、系统的稽查,临床试验的质量保证体系,稽查程序： 1、准备与计划 2、启动会议 3、查阅试验资料和相关文件 4、现场查看 5、询问有关人员 6、结束会议和答辩 7、稽查报告和跟踪 8、文件保存,临床试验的质量保证体系,检查（视察） 概念：是指由药品监管部门对从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性进行的监督管理，是对药物临床试验开展的机构、人员、设施、文件
12、、记录和其他方面进行的现场考核和评估过程。,临床试验的质量保证体系,检查类型： 1、机构检查 2、研究项目检查,临床试验的质量保证体系,检查方式： 1、定期检查 2、有因检查 3、通知检查 4、飞行检查,临床试验的质量保证体系,检查的内容： 1、机构检查的主要内容：2、研究项目检查的主要内容：,临床试验的质量保证体系,检查的程序： 1、机构资格认定检查 提交申请表和有关资料； 视察组审查有关申请资料； 拟定视察方案并通知被视察单位； 实施现场检查； 写出检查报告； 国家药监局会同卫生管理部门对检查报审核后做出决定并颁发资格证书。2、检查的结果和处理： 合格或不行动； 基本合格 不合格或官方行动
13、,临床试验的质量保证体系,研究者为稽查和检查做的准备： 足够的重视：1、医院领导2、机构负责人3、主要研究人员 充分的准备：1、通知所有人员提前做准备工作；2、召开有关人员会议；3、自查； 密切配合：1、试验科室2、药品管理3、助理4、申办者,临床试验的质量保证体系,总之：除了保证受试者的权益意外，保证药物临床试验的质量即科学性、可靠性、准确性和完整性是GCP的宗旨和目的！,临床试验的质量保证体系,质量保证示意图,临床试验中的安全性评价,不良事件： 是指患者或受试者在应用一种药物后发生的任何不良的非预期医学事件或体验，不论这些事件与这一治疗是否有因果关系。,临床试验中的安全性评价,不良事件与药
14、物因果关系的判断 6个标准：1、肯定2、很可能3、可能4、不太可能5、未评价6、无法评价,临床试验中的安全性评价,5个综合分析1、用药与出现不良事件的时间关系及是否具有量效关系；2、是否属已知的药物反应类型3、停药或减量后是否缓解或消失；4、在有安全措施保证下重复试验时不良事件是否再次出现；5、不良事件是否可用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。,临床试验中的安全性评价,严重不良事件：是指临床试验过程中发生在住医院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天性畸形等事件。,临床试验中的安全性评价,预期不良事件：（expected adrerse event
15、, EAE） 是指在前期的试验中已经报告且在研究者手册中描述了的不良事件。,临床试验中的安全性评价,非预期不良事件：（unexpectad adverse event, UAE ） 是指没有报告过，或已报告过但是在后来的研究中发生更频繁更严重的事件。,临床试验中的安全性评价,不良事件严重程度的划分原则 1、轻度 2、中度 3、重度,临床试验中的安全性评价,不良事件的处理 注意点：出现不良事件所涉及的受试者用了试验方案中的排除药物一定要做试验退出处理。（脱落并写明原因）,临床试验中的安全性评价,不良事件的记录 内容：1、症状描述；2、开始发生时间、结束时间、持续时间；3、严重程度、发生频率；4、
16、因不良事件增加的检查和治疗及治疗效果；5、不良事件时间最终的结果；6、不良事件是否与药物有关的判断及依据 不良事件记录表示例,临床试验中的安全性评价,不良事件的报告 程序：1、应当在24小时内向省级和国家药品监管部门报告。（可通过电话、传真或书面材料）2、在8个工作日内做出尽可能完整的报告。 内容：1、患者信息2、怀疑药物信息 严重不良事件报告表格式,临床试验中的安全性评价,其他治疗,临床试验中的安全性评价,怀疑药物不良反应详细情况 7种1、描述2、时间（开始、停止、持续）3、反复发生的频率；4、发生场所5、结果6、对于死亡的情况7、其他可供评价的资料,临床试验中的安全性评价,事件报告人的信息管理和申办者的信息,当前研究人员和研究机构在临床试验中存在的问题,研究者的职责的问题： 1、主要研究者参与试验时间太少； 2、研究者投入临床试验的时间不足； 3、研究者接收GCP的培训不足；,病历的问题 1、病历记录不完整； 2、病历中的记录不满足方案； 3、资料保管有遗漏； 4、CRF填写不及时； 5、不良事件报告不充分； 6、严重不良事件报告不及时；,
