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1、肥厚型心肌病基因水平的诊断治疗 惠汝太北京阜外医院 Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy and Prevention of Sudden Death: The First 50 Years,HCM是中国人沉重的健康和社会负担根据我们对全国9个社区共8080人的流行病学调查，中国人群HCM的患病为0.8。据此推算，中国约有肥厚型心肌病患者100万。Zou, Y Hui R et al The American Journal of Medicine, 2004,116(1):14-18 HCM是青年人猝死的主要原因大约有
2、30的青年猝死是由于HCM引起的。 HCM的研究结果可以指导心衰治疗,Japan N=3,354;20-77 y0.17%,General Population1:500,500,000 people in U.S.,AT RISK: 50,000 100,000 ?,HCM: The Tip Of The Iceberg,确诊,未诊断,?,HCM的主要诊断,无创影像：2-D 超声, CMR DNA 诊断: 70由基因突变所致,美国已 商业化（新） ECG : 家系，选择性 体检: 杂音(仅在流出道梗阻时),诊断（1）,肥厚型心肌病临床表现十分多样，确诊主要靠实验室检查。诊断方法：（1）超声心
3、动图（M型、2D、彩色多普勒），观察心脏结构与功能，流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用，最可靠，最经济的方法。 （2）心脏核磁：可观察局部心肌肥厚，注射 “钆”造影剂可观察疤痕，纤维化，定量观察肥厚程度，对一些超声不能明确诊断的患者特别有用，是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。但若患者太胖，或有“幽门恐惧症”则心脏核磁检查效果不好。 （3）心电图改变：不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现的远比超声表现早，是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。晚，,诊断（2）,（4）基因诊断：金标准；早，99.9%的准确性，敏感性50%70，是肥厚型心肌病诊断的。问题3但携带基因突变者，并不
4、一定出现临床表现。仍有30%50心肌病目前尚未找到相应的基因突变。 贵，一般临床检验不能做。目前在美国，突变筛查已商业化，10个常见致病基因筛查需7ml血，6周时间出报告，花费5650美元（假阴性30%50，因有些基因尚未找到）。若已找到先征（改为“证”）者的基因突变，则其他家系成员的筛查变得很容易，花费降低（人均250美元）。,基因诊断,肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，按统计学计算，后代有50概率遗传到该病。但并非4个子女中一定有2个受累， 2个子女中一定有一个受累。原始突变：有些患者携带基因突变，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因，这种患者的基因突变叫“原始突变（de novo）”。
5、外显率：携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带突变的患者中有临床表现的比率（即外显率）差异可以很大，若父亲或母亲为已知患者且基因突变已明确，通过筛查其子女是否携带基因突变，可以在患者出现临床症状前，甚至出生第一天就能确定是否（遗传）受累。有些基因突变，如肌钙蛋白I突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传受累者，应进行全面评估。,家系筛查Echo / ECG (无遗传检查), 18 岁，每 5 年(或做基因检查),基因筛查有助于：,1）明确诊断， 2）早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受
6、累者，及无遗传受累者； 3）指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中“漫延”； 4）鉴别诊断：对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断； 5）对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断。,肥厚型心肌病的致病基因,目前发现多数（50%70%）肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为“先天性心脏病”。目前已发现至少22个基因, 400多种突变可导致肥厚型心肌病。编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病：-肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白、肌钙蛋白-T、肌钙蛋白-I、-原肌球蛋白、肌球蛋白轻链必需链、肌球蛋白轻链调节链、肌动蛋白、-肌球蛋白重链、肌性LIM蛋白、肌联蛋白。,两种基因突变
7、以左室肥厚为主，常 伴预激综合征：,1）PRKAG2突变（AMP激活的蛋 白激酶r-2调节亚单位），2）溶酶体相关蛋白-2（LAMP-2）基因突变。,下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(1),1）心脏淀粉样变：老年人较多见，可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。一般不主张心脏移植。若移植，要肝脏心脏一同移植。2）婴儿糖原储积病（Pompe病）: -1，4糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏。 3）Fabry氏病：X-染色体相关,隐性遗传，溶酶体-半乳糖苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测定
8、血中-半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗：补充-半乳糖苷酶，基因治疗。,下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(2),4）Noonan综合征：不超过4岁的小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2（PTPN11）的基因突变，导致“心面综合征”。心脏发育畸形常表现为“肺动脉发育不全”性狭窄，房间隔缺损。5）线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中短链脂肪酸治疗。6）左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突变，X-染色体关联，G4.5基因编码tafazzin蛋白, G4,5突变，-d
9、ytrobrevin 突变，转录因子 Nkx2.5突变。7）传导系统疾病： Lenegre病，病窦，家族性预激综合征。8）离子通道病： 长QT综合征、短QT综合症（改为“征“）、Brugada综合征（20由SCN5A突变所致）。9）儿茶酚胺源多形室速：RyR2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变。,Seventeen HCM-causing genes have been reported, and most mutations in the genes encoding sarcomere protein:-MHC 50%cMyBPC 20%cTnT 15%cTnI 5%,Gene mut
10、ations were identified in 27 pedigrees among 51 FHCM (53%) and 12 in 49 sporadic HCM (25%).,Results,Mutation prevalence in Chinese and Caucasian,2. 鉴别诊断：2的肥厚型心肌病表现为向心 性肥厚，此时，心肌排列紊乱，可能是肥厚型心肌病的有力佐证。心肌排列紊乱是形成心律失常的组织学基础，应当引 起重视。高血压、淀粉样变、Noonan综合征、 Fabry 病、运动员引起的心肌肥厚，通常无心肌排列紊乱。,3. 预后判断(1),1) 心室壁或室间隔肥厚30m
11、m，猝死危险增加，预后差。但若厚度在1330mm之间，预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基因突变，心壁厚度轻或不厚，猝死危险性仍很高。右室肥厚：左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁5mm，应诊为肥厚。,3.预后判断(2)2) 流出道梗阻：左室流出道压力差大于30mmHg是猝死的主要危险因素之一。有无左室流出道梗阻，生存率不同。休 息时仅25患者存在梗阻，运动后达75，运动试验可以检出 潜在的流出道梗阻，应列为常规检查。 休息时无左室流出道压差的患者，可通过以下方法激发左室流 出道压差出现： Valsalva 方式， 吸入硝酸异戊酯， 输入异丙肾上腺素， 输注多巴酚丁胺， 运动
12、（二级梯运动或踏车运动）等。,3.预后判断（3）,其中运动方法最符合人体生理变化，是目前美国一些大的 心肌病中心采用、推荐与提 倡的方法。运动试验可判断：（1）运动受限的严重程度；（2）客观评价治疗效果：改善，稳定，恶化；（3）运动超声：有无左室流出道梗阻，运动有关症状，左室流出道压力差，运动时血压反应，若运动时收缩压下降或无反应，是猝死的主要危险因素。一般不主张 用多巴酚丁胺激发试验，评价有严重症状的肥厚型心肌病患者，是否需要手术或酒精消融。多巴酚丁胺是一种诱发儿茶酚胺的变力药物，激发主动脉瓣下压差的作用极强，可导致正常心脏及肥厚型心肌病以外的心脏病出现假阳性结果，使一些本无左室 流出道梗阻
13、患者，成为消融或手术的对象。,3.预后判断（4）,3) 肥厚型心肌病心肌缺血：诊断靠多排CT，PET，冠状动脉造影。近来冠状动脉造影有被多排CT取代的趋势。肥厚型心肌病患者冠状动脉造影的指征： 发作性胸痛，年龄大于40岁，有冠心病危险因素，手术或室间隔消融前需排除同时存在的冠心病 4) 电生理检查：多数学者认为“电生理检查”对判断肥厚型心肌病患者是否有猝死危险，并无帮助。Holter 监测2472h，即可发现预后不好的心律不齐。 5） 食道超声：对常规肥厚型心肌病诊断，无更多帮助。但在手术室有利于监测流出道梗阻，血流动力学变化（输液，用药），手术方案选择，间隔切除后手术效果判断。 6） 心脏核
14、素与心导管检查：PET用来判断心肌缺血状况，心导管一般 不需要。,携带MYH7和MYBPC3基因突变患者的6年随访结果,*The major intervention included surgical septal myectomy, Alcohol septal ablation and DDD pacemaker,携带MYH7和MYBPC3基因突变而无临床症状者 6年随访结果,MYH7头部和杆部突变患者的临床表型及生存分析比较,MYH7头部、杆部及MYBPC3基因突变患者的Kaplane-Meier生存曲线,我们研究的主要发现是： 携带MYH7基因突变的HCM患者的发病年龄较早，死亡年龄
15、较年轻，猝死发生率高； 携带MYBPC3基因突变的HCM患者的猝死发生率低，患者的寿命与中国人的正常寿命相近； MYH7基因突变携带者在6年随访中更易进展为有临床表现的HCM患者； 携带位于MYH7基因头部突变的HCM患者较杆部突变的HCM患者的左心室最大室壁厚度较大，猝死发生率高，更易发生心力衰竭。,Modifier Genes,修饰基因,基因突变，临床表现的异质性,The polymorphisms of ACE2 are associated with the magnitude of hypertrophy of HCM in men,基因突变对治疗的影响,基因治疗：不缺。 基因诊断指
16、导生育； 发病通路不明，谁是靶点？（转基因，再敲掉，小RNA，搞清关键通路、靶点）。 起重要作用的修饰基因？干预靶点。,表型学 Phenotypology 严格诊断； 基因型与表型的联系： 发病，症状，预后，治疗反应。,未来 北京心血管论坛肥厚型心肌病国际峰会2008-9月2628号在北京举行，MayoClevelandToronto GeneralHarvardDr Marron 心内科，心外科（3000多例肥厚心肌病手术经验），遗传学家，告诉我们那些成熟，那些有待研究，路在何方？,Hypertrophic Cardiomyopathy in ChinaBarry J. Maron, MD*
17、The American Journal of Cardiology 2007 July 1, P145-146Recently, HC investigators from around the world were personally introduced to the Chinese experience with this disease by Professor Rutai Hui (Beijing), who was an invited faculty member during our Third International Summit “Diagnosis and Man
18、agement of Hypertrophic Cardiomyopathy and Sudden Death Prevention: The First 50 Years” in Minneapolis, Minnesota, October 20 to 22, 2006. We were honored to have Dr. Hui present a lecture entitled “Hypertrophic Cardiomyopathy in China,” in which he reported on both clinical studies and laboratory i
19、nvestigations into the molecular biologic state of HC in Chinese patients. It is evident, even at this relatively early stage, that HC is largely the same disease in China as it is in other parts of the world with regard to phenotypic expression, clinical course, and underlying genetic substrate. During his 3 days in Minneapolis, Dr. Hui had the opportunity to interact and share his experiences (and that of his colleagues) with other faculty (n 35) and attendees (n 200) at the HC Summit (Figure 1).,
