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1、药物安全与药物警戒 献给第一届中国药物警戒研讨会,2,近年来,药源性事件不断,引起广大公众,各界人士与新闻媒体的极大关注和思考:1998年西沙必利(普瑞博思)事件2000年苯丙醇胺(PPA)事件2001年西伐他汀(拜斯亭)事件2001年马兜铃酸(关木通等)事件2004年罗非昔布(万络)事件2005年米非司酮(含珠停)事件2005年雌激素(口服避孕药)事件2005年奥司他韦(达菲,特敏福)事件,治病的药怎么了？,3,治病的药怎么了？,2006年加替沙星(天坤)事件2006年鱼醒草素(钠)注射液事件2006年克林霉素磷酸酯注射液 (欣弗)事件2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件2007年培高利特
2、(协良行)撤市事件2007年替加色罗(泽马可)撤市事件2007年含钆造影剂的安全性问题 2007年注射用甲氨蝶呤事件2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市 2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件2007年胸腺肽注射液事件,4,4,药源性事件对社会的巨大影响,患者惊慌失措 企业招来横祸 市埸股票下跌 媒体大肆炒作 国家千夫所指 医师不知所做,5,对医(药)师的要求就是合理用药 安全、有效、经济、适当,2002年WHO首次要求各成员国关注,“病人安全”,患者安全:我们的责任,6,2002年WHO决议,患者安全是一个严肃的全球公共卫生问题。近年来，各国越来越清楚地认识到增进患者安全的重要性。2002年
3、，世卫组织会员国在世界卫生大会上商定了关于患者安全的决议。统计数字表明，在发达国家，每10名患者即有1名患者在接受医院治疗时受到伤害。伤害可因一系列失误或事故发生。增进患者安全有很重大的经济效益。研究表明，追加住院、诉讼费用、在医院里造成的感染、收入损失、残疾和医疗费用在一些国家，每年导致60亿美元至290亿美元的代价。据认为风险较高的行业都比卫生保健行业有更好的安全记录。旅客在飞机上受到伤害的几率仅为1/100万。相形之下，患者在医疗期间遭受伤害的几率则为1/300。,7,全球关注药源性事件,1,据报告发达国家住院患者ADR发生率平均约为5%; 严重ADR发生率为610%; 2,2006年美
4、国ADR报告已达49万份;平均每年约有10万住院患者因ADR死亡,是住院患者死亡原因排序第45位; 3,挪威平均每年因ADR死亡约占住院患者的11.5%; 4,法国平均每年因ADR死亡约占住院患者的13.0%; 5,英国平均每年因ADR死亡约占住院患者的16.0%。,NAFDAC NIGERIA 2007,8,美国的药物安全问题严重,Arch Intern Med 2007;167;17521659,9,美国的药物安全问题严重,1,8年内SADE增加了2.6倍; 2,其中致死性ADE增加了2.7倍;致残性ADE增加了1.99倍 3,20%的药物(298/1498)所致SADE占总数的87.1%
5、(407394/467809); 4,致死性ADE药物最多的有15个,主要作用于神经/精神疾病; 5,致SADE药物最多的有13个,主要作用于免疫系统的生物工程药物。,10,致死或致残性ADE排名前15位药物,11,美国的药物安全问题严重,12,FDA承认批准新药不当,过去40年,FDA承认因批准(新)药不当而先后被撤出市场的药有:沙利度胺(反应停;非镇静催眠使用)己烯雌酚(乙底酚)XOMA曲格列酮(Rezulin)芬氟拉明右芬氟拉明罗非昔布(万络)西伐他汀(拜斯汀),13,导致住院的ADR60%是可预防的,14,开发新药失败的原因,15,Merck公司为“万络”付出巨大代价,2007年11月
6、9日,默克公司宣布近5万例在美国因未收到用药警告而服用罗非昔布“万络”造成严重心血管事件、甚至致死的赔偿为48.5亿美金,这还不包括境外患者,可能还涉及近万例;赔偿之巨大,教训之深刻令人震惊!,16,药物安全性的五个之“最”,1,药物治疗史上最长的诉讼案件己烯雌酚致女儿阴道癌证实孕妇用药的遗传问题; 2,药物治疗史上最早(第一个)进行系统评价的药物氯霉素开创了由学会组织进行药物评价的先河; 3,药物治疗史上最悲惨的事件沙利度胺致胎儿畸形诞生了一门新学科:临床药理学;,17,药物安全性的五个之“最”,4,药物治疗史上风险最大的药物抗精神/神经病药证实了最易受药物伤害的靶部位是中枢神经; 5,药物
7、治疗史上最复杂的ADR机制药物相互作用:尤其是代谢性相互作用,包括1个或多个;同类与异类;手性药物及基因多态性等造成人体的严重伤害和巨大的经济损失;,18,历史上最长的官司己烯雌酚女儿,1938年己烯雌酚(乙底酚)在英国上市; 上市10年内,大肆宣传其功效,包括不育症,防流产等,仅美国在19401970年就有5001,000万母亲服用;荷兰约有44万; 乙底酚对一些病不仅无效,还发生了被称为“乙底酚女儿”(diethylstibestrol daughters)的悲惨事件,即在妊娠期服用此药后使其女儿发生阴道腺癌、宫颈癌和失去生育能力以及增加3040%乳腺癌;目前,这些女孩最小也近40岁,如确
8、证发生上述灾害则要继续赔偿,如法国每例约须赔付34万4千欧元。 Lancet 2007;369:173174,19,鲜为人知的乙底酚致不育症,2001年美国著名流行病学专家Palmer等和妇产科专家Kaufman等报告了他们在1994年进行的一项定群研究,服用乙底酚者1,753名,未服对照者1,050名;结果:经年龄校正后未妊娠的RR为1.3(95%CI1.11.5);至少12个月以上欲怀孕而不成功者的RR 为1.8(95%CI1.62.1);因子宫问题不孕者RR 为7.7 (95%CI2.32.5);因输卵管问题不孕者RR 为2.4(95%CI1.24.6);结论:服用乙底酚者较未服者,因子
9、宫或输卵管问题而不育的危险性显著为高。Am J Epidem 2001;154:3163211,20,历史上最悲惨的药害 反应停海豹肢畸形儿,1953年首由瑞士CIBA药厂合成,但不知何因而停止研究;1954年由西德Chemie Grunenthal公司作为抗生素开发合成，后发现并无抗菌活性，却有显著镇静作用，于是在1957年10月以商品名“Contergan”作为镇静催眠剂上市; 因疗效好很快有14个药厂以“Thalidomide”作为INN在全球46个国家使用,主要在欧洲、北美、非洲、澳洲和日本; 仅德国在1959年每天约有100万妇女服用;每月销售达1吨之多; 在19581962年间,全
10、球共发生12,000例婴儿畸形,其中海豹肢畸形儿约8,000例; 中国虽未应用,但文献将通用名译为“沙利度胺”,商品名为“反应停”。,21,历史上最悲惨的药源性灾害 反应停的海豹肢畸形儿,1961年11月德国汉堡大学儿科遗传学家Widulind Lenz首先观察到服用Thalidomide与日益逐渐增多的海豹肢畸形儿相关,并将此发现通知了药厂,为日后撒市做了突出贡献; 紧接着,在1961年12月Lancet发表了澳大利亚产科医师William McBride写给该刊的一封信,第一次报告氏等发现海豹肢畸形儿与Thalidomide相关; 不久,1962年1月McBride与 Lenz共同调查研究
11、,收集报告达4,400例,从而揭开了药物治疗史上的一幕震惊世界的悲剧。,22,1957-1962年，欧、日等国使用沙度利胺(反应停)治疗妊 娠呕吐反应,导致海豹样畸胎8000多例，死亡5000多人。,药物史上最悲惨的药源性灾害,23,药物史上最悲惨的药源性灾害,24,药物史上最悲惨的药源性灾害,25,药物史上最悲惨的药源性灾害,26,为什么美国躲过这一劫?,一家小制药公司 ( Richardson-Merrell公司)获得“Thalidomide”在美国的 经销权，于1960年以商品名“Kevodon”向 FDA提出上市销售申请。当时刚到FDA任职的坚定地怀疑主义者Frances Kelsey
12、医学博士负责审批该项申请。她怀疑该药会对孕妇有不良作用，影响胎儿发育。公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是F .Kelsey坚持要有更多的研究数据方可能批准 ; Frances Kelsey博士的高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质,她曾于40年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的毒理学,发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别。,27,FDA的荣誉与贡献,为表彰她Frances Kelsey博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，John F. Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章。从此,FDA也声望大振。美国国会在
13、1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物不良反应和中长期毒性的数据;必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。,28,历史上最早(第一个)进行系统评价的药物,1955年美国医学会(AMA)血液恶液质病分会采取定量流行病学方法,对氯霉素与再生障碍性贫血的相关性进行了系统研究,于1960发表研究结果,证实发病率为1/24,0001/4,1000; 这一做法开创了由专业学会组织进行药物不良反应系统评价的先例,以后又有沙利度胺,氟烷、万络、非典型抗精神病药、EPO以及氯吡格雷等系统评价发表;采取流行病学定群方法评价药物不良反应一直沿用至今,为实
14、施药物警戒奠定了基础。Clin Pharmacol Ther 2006;80:16,29,药物安全性之“最”的启迪,国内、外无数惨痛的药源性事件,使我们清醒的认识到,只管好事后的监测和反馈管理是不够的,它是以血和生命为代价换来的,同对又以巨大经济损失加以告终!因此,对待药物不良事件应与对待疾病一样, 应彻底转变观念做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把药物不良事件消灭在萌芽状态!,30,教训之一:必须将药物不良反应监测工作进行 的前移!,战略性,31,32,什么是药物警戒? (Wate Its Pharmacovigilance?),WHO出版的药物警戒的重要性:药品安全性监测一书中明确指出
15、:药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。,33,什么是药物警戒? (Wate Its Pharmacovigilance?),药物警戒是对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,对医务人员而言,药物警戒即为医疗实践中的风险管理,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干予全程”;药物警戒是一项极为复杂的系统工程,内容丰富而又复杂,既有管理问题,又有专业技术问题,值得深入研究;我国亦应加大力度推进和实施。,34,什么是药物警戒? (Wate Its Ph
16、armacovigilance?),Pharmacovigilance is a collaborative process: doctors write down their observations and a patients history on a report. Agency-based evaluators doctors, toxicologists or pharmacists then review the data and encode the case in a database. The resulting record is the basis for a coll
17、egial evaluation by medical experts, who forward their conclusions to a regulatory authority, which transforms them into a modified marketing authorization and summary of product characteristics. Collection and evaluation of drug reaction signalsPharmacovigilancePharmacovigilance technology is still in the formative stages, but it has the potential to prevent future catastrophic drug safety failures,
