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1、心律失常药物治疗,中南大学湘雅二医院王海雄,心律失常药物治疗 历史回顾,1918年：奎尼丁正式用于房颤的复律 50年代：普鲁卡因成为治疗室性心律失常的主要药物 60年代：利多卡因广泛用于CCU心梗病人；同时化学合成了普萘洛尔、索他洛尔、维拉帕米、胺碘酮等抗心律失常药 70年代：合成了普罗帕酮、英卡尼、氟卡尼等类药 80年代：类药发展达顶峰 90年代：CAST研究发现控制室早与死亡率分离，由此注意到抗心律失常药物的致心律失常问题，使现有抗心律失常药物（类药）地位下降，类药物的应用与开发成为近年的研究热点。,心律失常药物治疗 研究进展,药物无新突破： 少数新药（ibutilide, dofetil
2、ide, azimilide)无很大优势 某些常用老药（奎尼丁、普酰胺、溴苄胺）趋于不用 治疗认识提高： 更强调病因治疗，改善产生心律失常的基质（如改善心肌供血、纠正血流动力学异常） 强调权衡药物治疗的有效性和安全性,目前心律失常药物治疗的 作用和地位,是防治心律失常的基本方法或主要手段 只是一种对症治疗 治疗目的缓解症状，改善生活质量 降低猝死，改善患者预后,抗心律失常药物临床应用 当前临床医师面临的主要问题,如何更好地掌握用药的适应证？如何更合理地应用现有的抗心律失常药物？,抗心律失常治疗的适应证,伴有明显症状、影响患者生活质量和工作能力的心律失常严重的致命性心律失常或有潜在危险的心律失常
3、,抗心律失常药物分类(参照Vaughan Williams分类),类别 作用通道和受体 ADP或QT间期 常用代表药物 A 阻滞I Na+ 延长+ 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺 B 阻滞I Na 缩短+ 利多卡因、苯妥因、美西律 C 阻滞I Na+ 不变 普罗帕酮、氟卡尼、莫雷西嗪 阻滞1 不变 阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔阻滞1 、2 不变 普萘洛尔、索他洛尔 阻滞I Kr 延长+ 多非利特、索他洛尔阻滞I Kr、激活INa-S 延长+ 依布利特阻滞I Kr、Ks 延长+ 胺碘酮、阿齐利特阻滞I K、交感末梢排空去甲肾 延长+ 溴苄胺 阻滞I Ca-L 不变 维拉帕米、地尔硫卓 其他 开放I
4、K 缩短+ 腺苷阻滞Na /K泵酶 缩短+ 地高辛,注：I K延迟整流外向钾流 ， INa-S 慢钠内流,大规模临床试验及汇总分析 类药物,CAST （Cardiac Arrhythmia Suppression Trial） 试验目的 抗心律失常药物抑制心梗后无症状或轻度症状的室早是否能降低心律失常死亡率。 观察药物 恩卡尼、氟卡尼及莫雷西嗪 受试对象 心梗后6天至2年，室早6次/h，LVEF降低者。 结果 1498例随机用恩卡尼、氟卡尼或安慰剂，10个月时试验提前终止，因心律失常死亡率及总死亡率药物治疗均明显高于安慰剂组（分别为4.5%对1.2%, 7.7%对3.0%)。CAST-1325
5、例随机用莫雷西嗪或安慰剂，由于在莫雷西嗪治疗的最初14天死亡率增加，该研究提前终止。 结论 恩卡尼、氟卡尼及莫雷西嗪治疗虽然能有效抑制室早，但明显增加心律失常死亡率及总死亡率。 N Engl J Med 1989. N Engl J Med 1991.,大规模临床试验及汇总分析 类药物,51个随机安慰剂对照试验汇总分析 有人对138个随机安慰剂对照试验进行了汇总分析，其中51个试验对心梗后病人预防性应用类抗心律失常药物（包括 IA、IB和IC类药），以死亡率作为预后判断标准。 结果：在11712例用类药物的患者中，死亡660人（5.6%）；在11517名安慰剂对照者中，死亡571人（5.0%）
6、。治疗组的死亡率略高于对照组（OR 1.14，95%CI为1.01-1.28；P=0.03）。 结论：类抗心律失常药增加心梗后病人死亡的危险，治疗3个月以上者危险性较大。JAMA 1993;270:1589-95,大规模临床试验及汇总分析 类药物,奎尼丁6个对照试验的汇总分析 对象 房颤复律后患者 治疗 用奎尼丁维持窦律 结果 奎尼丁组1年维持窦律优于对照组（50%对25%），但奎尼丁组总死亡率增加3倍（2.9%对0.8%,P0.5)。 结论 长期服奎尼丁影响患者的生存时间。,大规模临床试验及汇总分析 类药物,BHAT（Beta-blocker Heart Attack Trial） 对象：3
7、837名至少患过1次心梗的病人 药物：随机服用普萘洛尔或安慰剂治疗25.1月。 结果：普萘洛尔治疗组的总死亡率明显低于安慰剂组（7.2对9.8）；SCD的发生率也明显降低（3.3对4.6）；在有充血性心衰病史的患者中，SCD的发生率减少47（5.5对10.4）。（1982）,55干预试验汇总分析 对29个短期早期干预试验和26个长期晚期干预试验进行分析 随机使用受体阻滞剂的26973例患者中死亡1464人（5.4%）；26295例对照组中死亡1727人（6.6%）（OR 0.81，95%CI为0.75-0.87；P=0.00001）。 受体阻滞剂与对照组比较可降低心梗后患者死亡率18%，治疗8
8、3例患者可防止1例死亡。 JAMA 1993;270:1589-95,大规模临床试验及汇总分析 类药物,BASIS（The Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survivals) 研究对象：312名心梗后伴24小时ECG显示Lown氏3-4b级室性心律失常的病人 研究方法：312例病人随机分成三组： 100例，个体抗心律失常治疗(多为I类药物) 98例，小剂量胺碘酮200mg/d 114例，无抗心律失常治疗 随访时间：1年 研究终点：总死亡率和心律失常事件(猝死、持续性室速、室颤)J Am Coll Cardiol 1990;16:1711-8,大规模
9、临床试验及汇总分析 类药物,与非治疗组相比，胺碘酮组显著降低总死亡率61% 与非治疗组相比，个体治疗组降低死亡率24% (P=NS),BASIS 结果(1) ：总死亡率,心梗后时间(月),0.80,0.84,0.88,0.92,0.96,1.00,存活率,胺碘酮,个体治疗,未治疗,p=0.048,胺碘酮组显著降低心律失常事件发生率 66% 个体治疗组降低心律失常事件发生率 40% (P=NS),BASIS 结果(2) ：心律失常事件,0.80,0.84,0.88,0.92,0.96,1.00,心梗后时间(月),无心律失常事件病人(%),胺碘酮,个体治疗,未治疗,P=0.024,大规模临床试验及
10、汇总分析 类药物,CHF-STAT(Congestive Heart Failure: Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy) 对象 674例有心衰和室早10/小时 、LVEF 40%的患者。 药物 胺碘酮与安慰剂,随访45个月。 结果 总死亡率胺碘酮组39.0%、安慰剂组42.0% (P=NS)，猝死率亦无区别。但胺碘酮能改善左室功能、抑制室性心律失常、降低非缺血性心肌病的总死亡率。（1995）,大规模临床试验及汇总分析 类药物,CAMIAT和 EMIAT汇总分析（1997） 对象 共2687名心梗后患者入选，平均随访2年 结果 胺碘酮降低猝死危险
11、性近40%-45%，但总死亡率无明显降低。进一步分析发现接受胺碘酮治疗的患者中许多同时使用了受体阻滞剂（CAMIAT中60%，EMIAT中44%），两药合用者预防室颤和心律失常死亡的益处明显增加，总死亡率也有降低趋势。 提示 在缺血性心脏病患者中，胺碘酮与受体阻滞剂合用可能获益较大。,大规模临床试验及汇总分析 类药物,研究目的：评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效 研究对象：516例慢性充血性心衰病人(LVEF0.35） 研究方法：随机分成二组：胺碘酮组260：除一般抗心衰治疗外，负荷量 600mg/d 14 d，维持量300mg/d 2年对照组256：接受一般抗心衰治疗 随访时间：2
12、年,GESICA 研究,THE LANCET 1994；344（8921）：493-498,胺碘酮显著降低总的死亡危险28%,结果：总死亡率,0,90,180,270,360,450,540,630,720,随访时间（天）,存活率,胺碘酮,安慰剂,Log-rank test p=0.024,0.40,0.45,0.50,0.55,0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,结果：因心衰恶化的死亡和猝死,胺碘酮降低因心衰恶化的死亡危险23% (图A) 胺碘酮降低猝死的危险27% (图B),随机分组后天数,胺碘酮降低无室速人群死亡危险24.5% (图A
13、) 胺碘酮降低室速人群死亡危34% (图B),结果：亚组人群死亡,A,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,存活率,p=0.16,胺碘酮,安慰剂,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,B,p=0.05,胺碘酮,安慰剂,随机分组后天数,胺碘酮改善心功能至少一个级别 (P0.03)胺碘酮降低心衰住院的危险31% (P0.01), ,结果：心功能、死亡和心衰住院的危险,NYHA 分级,治疗前,应用可达龙 后,大规模临床试验及汇总分析 类药物,ATMA（The Amiodarone Tr
14、ial Meta-Analysis) 综合分析了13个胺碘酮治疗心梗后高危病人或充血性心衰病人的随机试验，共入选6553例患者。 结果:总死亡率降低13%(P=0.030)、心律失常死亡率减少29%(P=0.0003)，对非心律失常死亡无影响，肺毒性的危险每年增加1%,停药41.0%（甲状腺疾病、神经病变、肺浸润、心动过缓及肝功能受损）。 比较而言，胺碘酮虽然有较大的副作用，但它是目前最有效的抗心律失常药物。THE LANCET 1997.350（ 9089）,ATMA13个研究的结果综述,总死亡率,研究(索引) EMIAT(8) CAMIAT(7) GEMICA(9) PAT(10) SSSD(11) BASIS(12) HOCKINGS(13) CAMIAT-P(14) CHFSTAT(15) GESICA(16) EPAMSA(17) NICKLAS(18) HAMER(19) 总括,
