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1、阿莫西林口崩片工艺改进项目项目编号：项目编号：二次开发二次开发 002项目名称：项目名称：阿莫西林口崩片工艺改进阿莫西林口崩片工艺改进申请单位：申请单位：宁波立华制药有限公司宁波立华制药有限公司项目经理：项目经理：保密级别：保密级别：密密 级级编制日期：2014 年 4 月 23 阿莫西林口崩片工艺改进项目 二次开发 0021一、项目分析一、项目分析（一）项目背景1、项目情况我公司 2008 年阿莫西林口腔崩解片（以下简称“阿莫西林口崩片” ）生产批件，2013 年完成批件再注册。因我公司没有抗生素类的生产车间，故将阿莫西林口崩片的生产批件放在宁波双伟制药有限公司。因本品未在立华生产，销售量小
2、，生产少。2013 年我公司收到药典委员会关于修改口崩片崩解时限检查方法通知，我公司按要求提供的对乙酰氨基酚口崩片和阿莫西林口崩片样品送至国家食品药品检定研究院送检。此次对口崩片检验结果情况：全国收集到有口崩片的文号 70 个，30 个品种，有三分之二的样品均能在 1 分钟内全部过筛，三分之一的样品存在崩解超时、颗粒过不去的情况。阿莫西林口崩片的主要问题是不能全部过筛。因将对立华品种对乙酰氨基酚口崩片进行技术改进，故也将阿莫西林口崩片一并列入同类技改项目。20152015 年版药典附录将收载口崩片崩解时限检查法，预计年版药典附录将收载口崩片崩解时限检查法，预计 20152015 年年 7 7
3、月月 1 1 日日或或 1010 月月 1 1 日执行。日执行。2、项目意义通过技改，增加本品的有效期、外观等同时使优化工艺使更易工业化生产，提高生产效率。减低了生产成本，提高产品质量，将有利于打开本品的市场。3、项目基础2011 年阿莫西林口崩片进行相关处方工艺研究， ，因此对该品种的工艺改进已有一定的研究基础。二、项目目标二、项目目标1、崩解时限：按照新检测方法达到 40 秒内崩解2、可压性，外观：外面光洁，不粘冲3、片重、片厚：不改变片重、直径大小、片厚等参数阿莫西林口崩片工艺改进项目 二次开发 0022三、风险三、风险车间生产工艺与申报工艺已经不一致，并且在该工艺下生产出的产品仍然无法
4、满足新检测方法的要求。所以现在进行处方工艺变更补充申请，不会是目前的情况变得更糟。相反还可以借助检测方法变更的机会，具有更正当的理由提出补充申请。四、项目组织管理与实践计划四、项目组织管理与实践计划（一）人员组成及分工项目经理：林爱弟，全面负责本项目的计划、组织、预算和管理，补充申请申报，并负责对项目组成员的考评。负责人分工原辅料刘洪负责原辅料采购制剂工艺林爱弟徐旭峰负责处方优化、参数收集统计、工艺放大质 检孙卓亚负责质量检测及外部检验沟通生 产吴敏飞负责小试压片安排、工艺放大财 务丁丹负责财务核算与费用管理（二）时间进度及关键点1、项目总需时（区间） （表 2）项目总需时 25 个月阿莫西林
5、口崩片工艺改进项目 二次开发 0023第第1 1月月 第第2 2月月 第第3 3月月 第第4 4月月 第第5 5月月 第第6 6月月 第第7 7月月 第第8 8月月 第第9 9月月 第第1 10 0月月第第1 11 1月月 第第1 12 2月月 第第1 13 3月月第第1 14 4月月第第1 15 5月月 第第1 16 6- -2 27 7月月第第2 28 8月月 原辅料报价、采购、请验供应部 小试完成、小试3批技术部 中试放大3批技术部、生产部、固体车间 样品检验技术部、质管部 BE试验技术部、CRO公司 资料整理及报批项目经理 省所样品检测省所 CDE排队、审评项目经理 试生产技术部、生产
6、部、固体车间 项目的计划、组织、实施和管理项目经理稳定性结果良好，可开展BE试验稳定性检测小试中试检测，并留样观察时时间间（月月）表表2 2 对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚口口崩崩片片工工艺艺改改进进项项目目计计划划进进度度表表负负责责人人工工作作内内容容2、关键点及项目分期项目关键点项目分期参与部门子项目目标费用费用包含小试完成第 1-3 月技术部小试样品自检各指标达到设定要求10000物料、水电气等车间中试三批 第 4 月技术部、生产部、固体车间确定工艺参数112500物料、水电气等稳定性考察第 5-10 月技术部、质管部完成样品 6 个月加速试验及长期试验15000检测费用、试剂、对照品购买等
7、BE 试验第 814 月技术部、CRO 公司在稳定性结果理想前提下，启动500000BE 试验所有费用整理资料及报批第 9-11 月技术部完成资料整理及报批5000申报相关费用成品检测第 15 月技术部或质管部省所检测样品25000省所委托检验费CDE 受理、排队、审 批第 1627 月技术部获得补充意见书5000申报费用合计672500不含人力分摊、项目管理、绩效阿莫西林口崩片工艺改进项目 二次开发 0024备注：有可能国家会要求进行生物等效试验。我认为可在两个时间点考虑是否进行生物等效试验，一个点是在样品稳定性进行 3 个月后，如果稳定性较好，可开展此试验。优点是主动进行 BE 试验，增加
8、补充申请资料内容，有利于获得批准，此外还能节约时间。第二个时间点在获得补充意见书后，根据 CDE 的意见再开展。生物等效试验需 810 个月。五、项目预算及资金使用计划五、项目预算及资金使用计划总预算：（一）项目费用预算费用类别金额（万元）管理费用10.50人力费用6.50检验费用4.00制造费用12.25报批费用1.00临床费用50.00合计84.25（二）设备投资预算1、无形资产购买费用（无）2、设备等固定资产购买费用（无）（三）资金使用计划（表 3）三、三、项目预算及资金使用计划项目预算及资金使用计划 项目总费用项目总费用 84.2584.25 万元，包含生物等效万元，包含生物等效 50
9、50 万元万元阿莫西林口崩片工艺改进项目 二次开发 0025类别部门项目2014年2015年2016年合计管理费用25000.0025000.0010000.0060000人力费用人力成本分摊30000.0020000.0015000.0065000检验费用质检部 技术研发部化验检验费9000.006000.0015000检验费用省药检所化验检验费25000.0025000制造费用生产部小试、中试物料消耗100000.00100000制造费用技术开发部水电气费115000.0015000制造费用生产部水电气费27500.007500报批费用技术开发部报批5000.005000.0010000管
10、理费用技术部、生产部 、固体车间、质 管部绩效15000.0015000.0015000.0045000临床费用技术部、CROBE试验500000.00500000费用汇总201500.00596000.0045000.00842500.00单单位位：元元表表3 3 阿阿莫莫西西林林口口崩崩片片工工艺艺改改进进项项目目资资金金使使用用计计划划表表阿莫西林口崩片工艺改进项目 二次开发 0026五、国家要求五、国家要求参考已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 对乙酰氨基酚口崩片的基础研究差，批准处方复杂。此次变更肯定是属于类变更（显著变更，变更级别最高级） ，基本是需要按照仿制药要求完成相关
11、研究。研究验证工作主要有：研究验证工作主要有：1、说明变更的必要性变更的必要性，详述变更前后情况。通过详尽的处方研究，证明变更的合理性变更的合理性。涉及生产过程变更的，需对新的生产过程进行研究和验证。2、建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明处方中辅料变更并未引起产品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变，研究工作可参照上述 3.2 项进行。对于定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。3、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检
12、验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。4、对至少 13 批生产规模产品或在 GMP 车间生产的样品进行 36 个月加速及长期留样考个月加速及长期留样考察察，并与原产品稳定性情况进行比较。如果变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐效力的考察，稳定性试验一般需对有效期内产品进行微生物检查，对防腐剂含量进行测定。5、考虑到此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑需考虑进行人体生物等效性研究和进行人体生物等效性研究和/或临床试验。或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。
