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1、1,非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状,解放军总医院 刘国树,2,洋地黄类 非洋地黄类环磷酸腺苷（cAMP）依赖的正性肌力药物受体激动剂（儿茶酚胺）磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）,正性肌力药,3,受体激动剂作用机制,受体激动剂与心肌细胞膜上受体结合，通过G蛋白偶联激活腺苷酸活化酶（AC），催化ATP生成cAMP，cAMP促使L型Ca2通道内流，细胞内Ca2浓度，起到正性肌力作用。,4,代表药物多巴胺（dopamine），多巴酚丁胺（dobutamine）。此类药物还有:异布帕胺、普伦特洛、皮布特罗。,5,是合成去甲基肾上腺素的前体。 药理作用：兴奋、受体及多巴胺受体,多巴胺,6,1-2g/.m
2、in 时，兴奋DA1受体，使肾A，肠系膜A，及冠状A扩张，肾血流滤过率利尿。 2-10g/.min时，兴奋1受体，增加心肌收缩力和心输出量，降低外围阻力。 10g/.min时，主要兴奋和1受体，心输出量，动、静脉收缩，外围阻力，血压。 半衰期35min,多 巴 胺,7,临床应用时应根据患者病情，对药物反应等及时调整药物浓度及静脉滴注的速度，现在多用微量泵输入，以获得满意的疗效。,8,多巴酚丁胺 人工合成的儿茶酚胺类药物，有较强的正性肌力作用。,9,多巴酚丁胺药理作用 选择性1受体激动剂，对2受体及受体作用较弱。,10,多巴酚丁胺药物剂量,2.5-10g/.min，可使心衰患者心肌收缩力，心输出
3、量；左室充盈压，肺毛细血管楔嵌压和血管外周阻力 15-20g/.min，可轻度心率 体内半衰期2-3min,11,1978年，Leier等采用交叉对比的方法，对13例心肌病合并心衰的患者，静脉应用多巴胺多巴酚丁胺观察对肺循环和局部血流动力学的影响。,12,当 4g/.min时，心输出量 当4g/.min时，心输出量则不再继续增加，肺毛细血管楔嵌压 当6g/.min，心率,结果显示,多巴胺,13,2.5-10g/.min时，心输出量，降低体循环和肺循环血管阻力及肺毛细血管楔嵌压。,多巴酚丁胺,14,1987年，Applefeld等报道，采取可移动式静脉输注法，使用多巴胺和多巴酚丁胺治疗21例晚期
4、充血性心衰的临床经验。,15,患者滴注多巴酚丁胺后心脏指数明显增加，1.8 0.62.7 1.7L/min/m2 。门诊病人静滴多巴酚丁胺（和多巴胺）1.824个月，心功能分级明显改善，从3.8 0.42.8 0.7 p0.01。,结 果,16,Applefeld认为门诊病人静滴多巴酚丁胺（和多巴胺）可作为传统治疗较难治的严重心力衰竭患者，或等待心脏移植的一种有效治疗方式。,17,1990年Miller等报道了11例不适合心脏移植的难治性充血性心力衰竭患者(心功能级)，在门诊接受小剂量多巴酚丁胺治疗（5g/.min），证实有改变血流动力学和控制心律失常的作用，减少了再住院率。,18,目前多数学
5、者认为多巴胺可以应用于顽固性心力衰竭，心脏手术后急性心力衰竭,心源性休克等；多巴胺也有致心动过速，室性心律失常等副作用。,19,而多巴酚丁胺多用于慢性充血性心力衰竭失代偿期，AMI、心肌炎、心脏手术后伴发心力衰竭，心源性休克等；但多巴酚丁胺有致血压升高，心率极快，心律失常等副作用。,20,多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能，故对低心排且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。,值得重视的是,21,多巴胺有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用，故对低心排血量伴明显血压偏低的患者，多巴胺缩血管作用优于多巴酚丁胺。,22,1998年Elis等人报道多巴酚丁胺治疗难治性心力衰竭(心功能
6、/极)19例,认为间断输入多巴酚丁胺无效,并增加患者住院率和死亡率.,23,Avishay Elis,MD 1998,24,刺激DA1受体发挥多巴胺的扩血管作用 刺激DA2受体使去甲基肾上腺素产生减少，多巴胺合成释放,异布帕胺（ibopamine）,是一种口服多巴胺能激动剂,25,短期应用异布帕胺可增加心脏指数、心博出量及心脏做功指数，外周血管阻力，对平均动脉压及心率无影响。长期应用(PRIME-研究)，可增加死亡率。,26,1993年Veldhursen等观察异布帕胺治疗161例轻中度慢性充血性心力衰竭的有效性和安全性。(其中80NYHA级，20级，LVEF45) DUCTH试验，即异布帕胺
7、和地高辛双盲、安慰剂、对照多中心试验。,27,异布帕胺组53例，地高辛55例，安慰剂53例，疗程6个月。 128161例完成试验（80），与安慰剂组相比，6个月后是地高辛而不是异布帕胺增加患者运动时间。异布帕胺只对相对左心功能较好的患者有效。,方 法 与 结 果,28,Dutch试验观察到在异布帕胺组有6例和安慰剂组有1例，因心衰加重退出试验，而地高辛组无一例退出试验。,29,1997年，Hampton等公布了第2个异布帕胺对死亡率和有效性的前瞻随机研究（PRIME）。试验采集2200例心功能-级心衰患者，异布帕胺100mg tid po多中心安慰剂对照研究。时间不少于6个月。,30,0 6
8、12 18 24,JR Hampton April,1997,31,0 6 12 18 24,JR Hampton April,1997,32,实际上当组集了1906例患者时，试验就提前结束了，原因是异布帕胺组死亡者过多，232953死亡（25）；安慰剂组193953死亡（20）。,33,人工合成非儿茶酚胺化学结构的拟交感胺类药物，具有1受体部分激动剂作用。类似多巴酚丁胺。此药易致心律失常，不能长期使用。,普伦特洛（prenaltero）,34,1984年Roubin等人，对11例心衰病人口服普伦特洛临床试验，结果显示该药对心脏指数、射血分数和每博做功指数无改善，长期应用也不改善血流动力学或运
9、动耐量。,35,人工合成非儿茶酚胺化学结构拟交感胺类药物，选择性2受体激动剂，属平喘药。长期应用多有恶心、寒颤，随着用药时间的延长可逐渐降低，故宜短期使用。,皮布特罗(pirbutero),36,磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）,37,PDEI为非强心甙非儿茶酚胺类强心药，通过抑制cAMP在心肌及周围血管平滑肌中的降解，而发挥正性肌力作用。代表药物为氨力农和米力农,此类药物还有威斯力农、乙马唑坦、乙诺昔酮等,38,氨力农（Amrinone）,39,氨力农具有正性肌力和直接扩血管作用。心脏指数，左室舒张末压，肺毛细血管楔嵌压，心输出量，肾血流量，改善肾功能，利尿，消肿。,40,口服：每次14mg/k
10、g 、2-3次日，日总量不超过300mg，服药后12小时开始起效，持续411小时。 静注：0.25-0.5mg/kg，负荷量0.75mg/kg 静滴：5-10gkg.min，不超过10mg/日（监测中心V压）,氨力农,41, 氨力农地高辛治疗心衰效果不如单用地高辛 氨力农ACEI或血管扩张剂可引起低血压 氨力农多巴酚丁胺，疗效有相互叠加作用,临床观察表明：,42,1985年Massie等人采用随机、双盲、安慰剂对照研究，比较氨力农治疗心衰-级患者99例，结果显示氨力农无效。,43,99例心衰-级,Barry Massie,M.D.,Milton Packer,M.D. May 1985,44,
11、血小板减少（50），室性心律失常，腹痛，黄疸，恶心，呕吐，肌痛，多发性动脉炎。 严重心衰患者的心肌，由于缺乏CAMP，故对氨力农疗效反应差，不改善运动耐量，长期应用增加死亡率。,氨力农副作用较多,45,米力农(milrinonc),46,米力农药理作用与氨力农相同，但其正性肌力作用是氨力农的20倍，可使左室舒张末压，心脏指数，肺毛细血管楔嵌压，右房压，外周血管阻力。无药物性血小板减少症发生。,47,2.5-50gkg,稀释10ml iv，而后以375750gkg速度iv drop。每日最大剂量为1.13mgkg,一般用药为4872小时。,米力农使用方法,48,1989年，Dibianco等发表
12、了米力农治疗慢性心衰的对比研究，230例中、重度心衰患者，为期12周随机双盲临床试验。给予口服米力农，地高辛和两者联合用药或安慰剂。,49,结果显示与安慰剂组相比，米力农组或地高辛组明显增加患者踏板运动时间（82秒和64秒）；两组心衰失代偿发生频率减少，米力农组（74），地高辛组（15），安慰剂组（47）。,50,Robert Dibianco,M.D. March,1989,51,Robert Dibianco,M.D. March,1989,52,米力农组，20用药2周内临床症状加重，而地高辛组加重1.7，安慰剂组减少2.4% 全因死亡率分析结果提示米力农有增加死亡率趋势（p=0.064）
13、，增加室性心律失常发生率（p0.03） 与地高辛合用临床疗效不如单用地高辛。,53,米力农用药前后血流动力学参数的动态变化(XS)(国内报告),青色为与用药前比较P0.05 心衰50例、CHF/ August,2001,54,1991年Packer等发表了口服米力农评价生存率前瞻性研究（PROMISE）结果。1088例严重慢性心衰患者（心功能级）。米力农组561例40mg/d；安慰剂组529例。有常规治疗，治疗时间1天20个月（平均6.1个月）。,55,结果：与安慰剂组相比，米力农组全因死亡率增加28，米力农组不良反应在心衰最重病人（心功能级）尤为明显，死亡率高达53。任何米力农亚组对生存率都
14、无好处。,56,527例 561例,Milton Packer,M.D. Nov.1991,57,Milton Packer,M.D. Nov.1991,58,1998年Casario等发表了在家庭间断用米力农治疗充血性心力衰竭晚期患者疗效观察结果。10例病人用小型便携式输液泵给药，开始时每周治疗3天，持续3个月。,59,Cesario等认为小剂量间断使用米力农治疗慢性心衰，可改善患者血流动力学和心功能。但Elis等（1998）研究结果认为长期口服米力农可增加死亡率而提前终止临床试验。,60,目前认为米力农适合于治疗急性心力衰竭,尤其是心脏手术后因心肌抑制所致的收缩性急性心力衰竭,慢性心衰急性
15、恶化时可做短期辅助治疗。快速房颤患者先用洋地黄控制心室率，频发室性心律失常者亦应先控制后再使用，肾功能不全者慎用。,61,威斯力农(Vesnarinone),62,Placebo,Vesnarinone,0 5 10 15 20 25 30,30 20 10 0,Arthur M.Feldman,M.D. July 15,1993,63,威斯力农属新型非洋地黄类正性肌力药物。1993年Feldman报道该药较大剂量（120mg/d）可使死亡率增加。,64,威斯力农 3833例 威30mg组1275例 (死亡268，21.0%) 安慰剂组1283例（死亡242，18.9%) 威60mg组1275例 (死亡292，22.9%),Jay N.Cohn,M.D. December 1998,65,1998年Cohn发表了关于Vesnarinone剂量依赖性增加严重心力衰竭患者死亡率的临床研究报告。认为该药呈剂量依赖性增加严重心力衰竭患者死亡率,原因是增加心律失常的发生率。,66,其他新型正性肌力药物，如：乙马唑坦（Imazodan），乙诺昔酮（Enoximon）等，由于副作用多（心律失常，腹泻等），长期应用增加死亡率而少用之。,
