药物与药物制剂的稳定性

《药物与药物制剂的稳定性》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物与药物制剂的稳定性（80页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、药物与药物制剂的稳定性,药物制剂的稳定性 除了药物含量有要求外，还规定：,研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,1、处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌； 2、制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响； 3、产品包装与储运：有效期的确定。 4、药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。 5、新药申请必须呈报有关稳定性资料。 6、保证合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益。,研究药物制剂稳定性的任务,化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。

2、 物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,研究药物制剂稳定性的任务:探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基

3、础,一、化学动力学基础 反应速度与反应级数,反应速度常数,反应级数,当n0，dC / dt = k, 零级反应； 当n1，dC / dt = kC, 一级反应； 当n2，dC / dt = kC2, 二级反应； ,反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级、分数级反应。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催

4、化下，可用伪一级反应处理。,尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。,零级反应,零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。 零级反应的微分速率方程为：- dC/dt=k0 积分得：C=C0-k0t,式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。,一级反应,一

5、级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 其速率方程为： - dC/dt= kC 积分式为 : lgC= kt/2.303+ lgCo 式中，k一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。,二、药物的稳定性 有效期 药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。 半衰期 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。,零级反应,微积分得：,半衰期,有效期,（伪）一级反应,微积分得：,半衰期,有效期,例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降

6、解服从一级反应，问：降解半衰期为多少？第40天的含量为多少？ 求此溶液的有效期。,解：,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,药物制剂的稳定性,一、pH值 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解 这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。 溶液剂受pH值的影响半固体、固体制剂。,第二节 影响稳定性的因素,确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：,pHm = pKw lg,一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH

7、的溶液，在较高温度（恒温，例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。,一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。 为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。,pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸

8、，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。 pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。,二、溶 剂 溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。 大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。 如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生成降解产物的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。 英国药典：90%丙二醇+10%水溶解。,三、离子及离子强度 离子对药物稳定性的影响与药物性质有关： 如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液） 若用生理盐水

9、稀释，则： 盐酸小檗碱Na小檗碱NaCl 此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。,在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响：,lgk = lgko + 1.02ZAZB,lgk-lgk0,线：相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加； 线：如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低； 线：如果药物是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加对分解速度没有影响。,三、辅 料 处方中辅料与药物稳定性密切相关。,润滑剂对阿司匹林水解的影响

10、（30）,四、温 度 Vant Hoff 规则：温度每升高10，反应速度增加24倍。Arrhenius(阿伦尼乌斯)定量关系：,药物制剂在溶解、干燥、灭菌等生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。,式中, A频率因子；E为活化能；R为气体常数。,一般来说，温度升高，反应速度加快。 根据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2-4倍（仅为粗略的估计）。 Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。 药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏感的药物，

11、如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,五、光 线 光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 如：奎诺酮类、吩噻嗪类、核黄素等。,六、空气（氧）的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。 除去

12、氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如CO2或N2，置换其中的氧。 添加抗氧剂(antioxidants)，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。 有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。 使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。,七、湿度与水分 固体药物对水分较为敏感，某些药物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素钠盐、氨苄青霉素等。 临界相对湿度（CRH） 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一

13、定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。 CRH越低，表现该药物越容易吸湿。,八、金属离子 药物制剂在制备过程中通过辅料、容器及加工工具不可避免带入一些金属离子，如铁、铜、铝等。这些金属离子对氧化、水解等降解反应有催化作用。 如：0.002mol/L的Cu2+能使Vit.C氧化速度增加1万倍。 常加入金属离子螯合剂，如EDTA-Na等。,第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响,一、包装材料对药物制剂的保护功能 1.阻隔作用 阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。 2.缓冲作用 防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。,二、直接接触药

14、物的包装材料、容器要求 作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如药包材注册证书。 要 求： 1.无毒，不与药物发生作用； 2.无臭、无味，不使制剂的气味发生改变； 3.组分不得脱落或迁移到药品中； 4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。,三、包装材料及分类 1.直接接触药品的包装材料 容器、盖子、塞子等。 2.分 类 金属、玻璃、橡胶、塑料等。,包装材料 1.金 属 锡 化学惰性，但价格较贵。仍应用在一些软膏剂的包装中。 铝 延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。厚度在20m以上铝箔才具有较好的密封性。,2.玻 璃 主要成分为SiO2，化学惰性，不易与药物和氧气作用。 但：不耐

15、酸碱；剥落碎玻片； 透光。 添加其他材料： 含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。,3.塑 料 包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。 优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。 缺点：透气性；可吸附某些药物；添加剂易迁移。 “双酚A”（聚碳酸酯 ）雌激素效应 增加塑料的透明、轻巧和耐用性等。,4.橡 胶 广泛用于瓶塞、垫圈、滴头等的制备。 缺点：易老化、透气、吸附药物及添加剂迁移等。 硫化剂或防老剂（硫、锌等添加剂影响药物稳定性）。 丁基橡胶（注射剂用）：热、化学稳定性好；通透性仅为天然橡胶的1/7。,一、水解 （一

16、）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。,第四节 制剂中药物化学降解途径,（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。还有青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于此类水解。,（1）氯霉素 水溶液易分解pH 27 室温下有较好的稳定性pH 6 最稳定pH 2以下，pH 8以上，水解加速pH7以下，主要是酰胺水解pH8脱氯水解pH 5.4暴露于日光下，产生黄色沉淀，可能由于氧化、还原、缩合反应所致。常用制剂氯霉素滴眼液， pH 6.4有效期9个月。,（2）青霉素类、头孢菌素类 结构中存在不稳定的内酰胺四元环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。因四元环张力大，内酰胺环与抗菌活性有很大的直接关系。 以氨苄西林为例：中性和酸性中水解为-氨苄青霉酰胺酸，碱性下酰胺键断裂。最稳定pH为5.8 pH 6.6， t1/2=39天,故本品只宜制成固体剂型、粉末安瓶制剂。氨苄西林钠用前0.9%氯化钠 （ pH4.5-7.0）稀释静注。,