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1、肿瘤与血栓形成,Tumor and Thrombosis,Thrombosis and Cancer,Cancer is an independent risk factor for VTE increases risk by 4- to 6-fold, 25% of VTE cases are associated with canceracute VTE 20% have known canceridiopathic VTE 10% have cancer within 12 months,关系,body,thrombosis,cancer,静脉血栓性栓塞症(venous thromboe
2、mbolism, VTE)的 流行病学,血栓形成的高危因素,Risk of VTE in cancer patients depends on: - tumour type（腺癌）- stage or extent of cancer- location (venous obstruction)- anti-tumour therapy (chemo, hormone, anti-VEGF)- tissue trauma(surgery, central venous catheters)- other risk factors(e.g., immobility, previous VTE),
3、其它治疗因素,EPO（癌性贫血） 他莫昔芬（乳腺癌） 激素（淋巴系统肿瘤） 反应停（MM等） 贝伐单抗（大肠癌、肺癌等）,病理生理学,1. 和所有类型的血栓形成一样, 癌症病人的VTE也涉及: a) 血行停滞(stasis) b) 血管伤害(vessel injury) c) 血液的高凝固性状态(hypercoagulabe state of blood) 其中肿瘤细胞引发的高凝固性状态是最重要和最具决定性的因素。,病理生理学,2. 癌症病人的血行停滞(stasis)是由于: a) 卧床不动(immobilisation) b) 卧床休息(bed rest) c) 巨大肿瘤肿块的静脉压迫(ve
4、nous compression),病理生理学,3. 癌症病人的血管伤害(vessel injury)是由于: a) 肿瘤侵犯血管壁(vessel wall): b) 化疗药物对内皮细胞的损伤。,病理生理学,4. 癌症病人的高凝固性状态(hypercoagulabe state): 实验室检查可以在50-70%的癌症病人发现高凝固性(hypercoagulation)。,造成高凝固性状态的机制,高凝状态,血小板的黏着和聚集,单核 和内皮细胞产生TF,活化凝血因子VIIa 和 Xa,实验室诊断,所有癌症病人的50-70%可以在实验室检查中发现高凝固性状态(hypercoagulation,实验室
5、诊断,1 综合性筛选指标：PT、APTT；血小板计数，血小板聚集功能；Fig；血粘度。,实验室诊断,2 综合性特异性指标： （1） 反映血管内皮细胞受损：VWF、TM（血栓调节蛋白 ）、6-酮PGF； （2） 反映活化血小板：血小板数量、黏附、聚集、释放（-TG、PF4、GMP-140、TXB2）； （3） 反映凝血酶生成过多：FPA（Fibrinopeptide A） FPA是FbgFi过程中释放的一种肽，反应凝血酶对Fbg的作用 ；TAT（凝血酶抗凝血酶III复合物） ；,实验室诊断,（4） 反映抗凝血物质：AT-III、PC、PS、FDP； （5） 反映纤溶系统活性：D-二聚体、FDP-
6、D、t-PA、PAI、FPB。,实验室诊断,3. 特定的TF和CP的活性在癌症病人是24倍。,肿瘤促凝物，CP,半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22.26)，分子量68K 直接活化因子x CP抗原增高：约85%的肿瘤患者血清。,影象学诊断,当怀疑深静脉血栓形成时，加压超声成像检查是首选的诊断性检查。加压超声成像检查对近端深静脉血栓形成的敏感性和特异性大于95。,在癌症病人中VTE的预防,高危人群：腺癌、手术、卧床、静脉导管、化疗？,1. 癌症病人接受手术: LMWH是预防VTE的治疗选择, 手术前2小时开始, 然后一天2次, 是安全而有效的。 2. 癌症病人接受化疗: Levine(Lancet
7、 1994)的随机研究指出乳癌接受化疗期间低剂量Warfarin, 维持 INR 1.31.9, 可以安全而有效的预防VTE; 但即使如此, 预防性的Warfarin还没有被采用做为预防化疗引起VTE的标准治疗。至于LMWH则正在研究用于此一情况。 3. 有植入静脉导管的病人: LMWH和低剂量Warfarin(1毫克)都可以在有植入中央静脉导管的病人预防VTE。,在癌症病人中VTE的治疗,1. 抗肿瘤治疗:2.手术取栓术3.溶栓术：尿激酶、t-PA 4. 抗凝治疗5、抗血小板治疗,抗凝治疗,一开始给予LMWH, 然后给予至少6个月的口服抗凝血剂(一般都用Warfarin): a) 传统给法:
8、 Heparin 5000U推注, 然后每24小时连续输注约30000U, 维持APTT 1.52.0倍。口服抗凝血剂在给予Heparin后的24小时之内开始。癌症病人必须接受至少57天的Heparin。,b) 现代给法: LMWH以体重调整固定剂量, 一天一次由皮下给予, 不必抽血监测APTT。同时给予口服抗凝血剂, 抽血监测PT(prothrombin time), 当INR(international normalized ratio)达到治疗范围(2.03.0)时停掉LMWH。,口服抗凝血剂要持续多久?,根据一般内科病人使用的经验来推断：第一次发作的病人建议3个月, 发作两次的病人建议
9、终身服用, 至于其它的病人目前建议服用6个月。,是否可以使用长期的LMWH来取代口服抗凝血剂?,目前有许多随机研究在长期治疗比较口服抗凝血剂和LMWH, 两者复发性血栓和出血的发生率没有差别, 目前口服抗凝血剂仍然是长期治疗的标准。LWMH只用于口服抗凝血剂无效或者无法忍受口服抗凝血剂的病人。,抗凝新药,1 fondaparinux磺达肝癸钠 Fondaparinux是首个选择性抑制Xa因子的抗血栓制剂，Xa是凝血过程中的关键因子，也是核心因子。在血栓的治疗中，Xa因子在凝血酶原的产生过程中发挥着重要作用，后者则直接影响血块凝集。美国目前批准Arixtra用于预防深静脉血栓，包括下肢深静脉血栓
10、和肺栓塞，主要用于术后和骨折，膝关节置换，髋关节置换，和其他有血栓风险的腹部手术患者。另外，Arixtra可与华法令一起治疗急性深静脉血栓或肺栓塞。葛兰素史克公司,抗凝新药,2 Ximelagatran(Xim)系凝血酶抑制药,一种新型的口服抗凝药物,对脑卒中、急性冠脉综合征、矫形外科术后深静脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞的防治,取得较好的疗效.Xim致大出血的危险性较少见,不需频繁的血凝监测,可作为华发林的替代药物。Astrazeneca 公司,复发的处理,有10%的癌症病人即使适当地口服抗凝血剂仍有VTE复发, 大多数临床医师建议再给予57天的LMWH, 而且继续口服抗凝血剂维持较高的INR(3
11、.04.5)或每天给予LMWH。,植入下腔静脉过滤器(IVC filter),对可能复发的高危险群, 或是血行动力学不稳定的病人, 可以植入下腔静脉过滤器。但是即使植入下腔静脉过滤器, 还是要尽可能给予抗凝血剂。对于容易出血又需要抗凝血剂的病人, 如: 进行中的出血、脑肿瘤、脑转移、或心包肿瘤, 植入下腔静脉过滤器是治疗的选择。,Oral anticoagulation for prolonging survival in patients with cancer,3986 patients, (6months,Relative risk (RR) = 0.96; 95% CI 0.80 to
12、 1.16) , subgroup of SCLC, (RR = 0.69; 95% CI 0.50 to 0.96) In patients with SCLC, the evidence suggests a survival benefit at six months from warfarin particularly when the disease is extensive. Oral anticoagulation for prolonging survival in patients with cancer Cochrane Database Syst Rev. 2007 Ap
13、r 18;(2):CD006466.,Anticoagulation for thrombosis prophylaxis in cancer patients with central venous catheters.,3986 patients Cancer patients with CVC considering anticoagulation, should consider the possible benefit of reduced incidence of thromboembolic complications with the burden and harms of a
14、nticoagulation. meta-analysis Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD006468.,Thalidomide and thrombosis. A meta-analysis.,3,322 patients , While thalidomide, dexamethasone and their combination were found to significantly increase the risk of VTE events among MM patients by 2.6, 2.8 and eight
15、 times, respectively Thromb Haemost. 2007 Jun;97(6):1031-6.,Administering prophylactic doses of low-molecular-weight heparin or warfarin with therapeutic International Normalized Ratio reduces the risk of thromboembolic events among MM patients. Thromb Haemost. 2007 Jun;97(6):1031-6.,总结,肿瘤与血栓是相合促进的关系 高危患者的预防 血栓栓塞的治疗,Click to edit company slogan .,,Thank You !,
