微囊与微球技术

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1、新剂型设计,西安交通大学药学院 药剂教研室 李维凤,第四节 微囊和微球的制备技术,微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球(microsphere)。 微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere)。它们都可以是药物的载体，

2、作为给药系统(drug delivery system)应用于临床。,一、概述,药物微囊化进程：,近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。上市的微囊化商品有红霉素片、胡萝卜素片等。 抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。 应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞)作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。 近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。,药物微囊化的目的：,(1) 掩盖药物的不良气味及口味(2) 提高药

3、物的稳定性(3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性(4) 使液态药物固态化便于应用与贮存(5) 减少复方药物的配伍变化(6) 可制备缓释或控释制剂(7) 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用(8) 将活细胞或生物活性物质包囊,二、囊心物与囊材,(一) 囊心物 微囊的囊心物(core material)除主药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。,它可以是固体，也可以是液体，如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微

4、囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。,（二）囊材,用于包裹所需的材料称为囊材(coating material)。 一般要求：性质稳定；有适宜的释药速率；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。 常用的囊材: 为天然的, 半合成或合成的高分子材料,1、天然高分子囊材,为最常用的囊材，性质稳定、无毒、成膜性好。(1)明胶 用

5、于制备微囊的用量为20100g/L。 (2)阿拉伯胶 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。 (3)海藻酸盐 因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊，亦可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。 (4)壳聚糖 具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀形成水凝胶，能被溶菌酶等酶解。,2、半合成高分子囊材,多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度大。 (1)羧甲基纤维素盐 如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，一般分别配15g/L CMC-Na及30g/L明胶，再按体积比2:1混合。 (2)醋酸纤维素酞酸酯(

6、CAP) 在强酸中不溶，可溶于pH6的水溶液中，用作囊材时可单独使用，用量一般在30g/L左右，也可与明胶配合使用。,(3)乙基纤维(EC) 化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 (4)甲基纤维(MC) 用作囊材的用量为1030g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。 (5)羟丙甲纤维素(HPMC) 能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有表面活性。,3、合成高分子囊材,(1)非生物降解囊材 不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。 在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。,(2

7、)可生物降解囊材,主要有：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA) 、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、-丙交酯与乙内酯共聚物等。 特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，表现出一定的降解、融蚀的特性，可用于注射。,聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLA表示，由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用PGA表示；由乳酸与羟基乙酸缩合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的共聚物经美国F

8、DA批准，也作注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。,三、微囊的制备,微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法。根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求，选择不同的要求。,（一）物理化学法,此法亦称相分离法(phase separation)是在芯料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。 微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步。,1. 单凝聚法(simple coacervation),是相

9、分离法中较常用的一种，它是在高分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。,相分离微囊化步骤示意图 a.囊心物分散在液体介质中 b.加囊材 c.囊材的沉积 d. 囊材的固化,基本原理：,将一种凝聚剂(强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫酸铵、乙醇、丙醇等)加入某种水溶性囊材的溶液中(其中已乳化或混悬芯料)，由于大量的水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，最后形成微囊；或将药物分散在含有纤维素衍生物的与水混溶的有机溶剂中，后加无机盐类的浓溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。,高分子物质的凝聚是可逆的，在某些条件下(如高分子物质的浓度、温度及电解质的浓度等

10、)出现凝聚，但一旦这些条件改变或消失时，已凝聚成的囊膜也会很快消失，即所谓解聚现象。这种可逆性在制备过程中可以利用，使凝聚过程多次反复，直至包制的囊形达到满意为止。 最后利用高分子物质的某些理化性质使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊变形、囊结或粘连等。,工艺流程,成囊条件,1)凝聚系统的组成 单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。,2)明胶溶液的浓度和温度,增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限愈高。,3)药物及凝聚相的性质,单凝聚法在水性介质中成囊，因此要求药物难溶于水，但也

11、不能过分疏水，否则仅形成不含药物的空囊。 成囊时系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水三相。 微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。,4)凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力,为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性。 降低凝聚囊-水间的界面张力，可增加凝聚囊的流动性，使凝聚囊易于分散呈小球。,C表示药物，L表示溶液，N表示凝聚相。 当900可凝聚成囊。,5)固化,常使用甲醛作固化剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化，最佳pH为89。 R-NH2+HCHO+NH2-R R-NH-CH2-NH-R+H2O 若药物不宜在碱性环境，可改为戊二醛，在中性介质通过希

12、夫反应(Schiff reaction) 使明胶分子互相交联固化。 R-NH2+OHC-(CH2)3-CHO+NH2-RRN=CH-(CH2)3-CH=NR+2H2O,影响成囊因素,1)凝聚剂的种类和pH值 用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物，阳离子电荷数愈高胶凝作用愈强。,2)药物吸附明胶的量,药物多带正电荷而具有一定电势，加入明胶后，因吸附带正电的明胶使药物的电势值增大。 电势的增加值反映了被吸附的明胶量，实际是吸附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊。,3)增塑剂的影响,在单凝聚法制备明胶微囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集，降低囊

13、壁厚度，且加入增塑剂的量同释药半衰期t1/2之间呈负相关。,2. 复凝聚法(complex coacervation),系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。,可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。,复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊。但药物表面都必须为囊材凝聚相所润湿，从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。因此可根据药物性质

14、适当加入润湿剂。此外还应使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等，这是保证囊性良好的必要条件。,是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。 药物可以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的药物可与囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微囊。,3. 溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent),4. 改变温度法,无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素(EC)作囊材

15、时，可先在高温溶解，后降温成囊。如需改善粘连可使用聚异丁烯(PIB)作分散剂。 改变温度法的基本过程：用PIB (平均分子量Mav3.8l05 )与EC、环己烷组成的三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。,37,以改变温度法用EC将VitC微囊时，几种分散剂(浓度为3%)的防止粘连的效率：丁基橡胶PIB聚乙烯空白(不加分散剂)；而释药速率PIB聚乙烯空白丁基橡胶。 PIB的最佳用量随其平分量Mav不同而不同，常为37%浓度范围内。,5.液中干燥法,从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法(in-liquid dry

16、ing) 。,液中干燥法的干燥工艺有两个基本过程： 溶剂萃取过程(两液相之间) 溶剂蒸发过程(两液和气相之间)。,液中干燥法按操作可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者应用O/W型、W/O型和O/O型乳状液(如乙腈/液状石蜡、丙酮/液状石蜡等)，复乳法应用W/O/W型或O/W/O型乳状液。,41,液中干燥法的基本过程：先制备囊材溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。 连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的囊材溶剂亦能溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊，复乳法制得的是微囊。,42,连续干燥法的基本工艺流程：,43,复乳法的基本工艺流程：,（二） 物理机械法,1. 喷雾干燥法(spray drying) 又称液滴喷雾干燥法，可用于固态或液态药物的微囊化。将芯料分散于囊材的溶液中，将此混合物用气流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发而使囊膜凝固，将芯料包裹而成微囊。 此法制成的微囊，近圆形结构，直径为5600m。成品质地疏松，配料时主药含量超过20时，则成品难以达到足够的保留量。,