正电子发射断层扫描(pet)药物研究新药申请

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1、 指导原则指导原则 正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描（PET）药物的研药物的研 究新药申请究新药申请 指导原则指导原则 美国卫生与公众服务部美国卫生与公众服务部 食品药品管理局食品药品管理局 药品审评和研究中心药品审评和研究中心（CDER） 2012年年12月月 临床临床/医学医学 指导原则指导原则 正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描（PET）药物的研药物的研 究新药申请究新药申请 如需副本，请联系： 药品信息处对外信息办公室， WO51, Room 2201 10903 New Hampshire Ave.Silver Spring, MD 20993-0002 药品评价和研究中心 食

2、品药品监督管理局 电话：301-796-3400；传真：301-847-8714 druginfofda.hhs.gov http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 美国卫生与公众服务部美国卫生与公众服务部 食品药品管理局食品药品管理局 药品审评和研究中心药品审评和研究中心（CDER） 2012年年12月月 临床临床/医学医学 含有含有不具不具约束性约束性的的建议建议 i 目录 I. 引言 . 1 II. 背景 . 1 A. PET药物 . 1 B. IND . 2

3、III. 申请提交要求的概要 . 3 IV. PET药物何时不需要IND . 5 B. IND豁免 . 6 V. 如何提交研究使用的传统IND 7 A. 在传统IND中应提交哪些信息？ . 7 B. IND应提交给哪里？ . 9 VI. 某些PET药物临床使用的扩展使用 9 A. 扩展使用的定义 9 B. 扩展使用的一般标准 9 C. 适用于PET药物的扩展使用类型 . 11 D. 在NDA或ANDA不可行的情况下PET药物的扩展使用IND的使用 12 E. 扩展使用申报资料的内容 14 F. 针对PET药物的扩展使用IND的申办者的额外信息 18 VII. 研究PET药物的收费 . 18 A

4、. 在收费申请申报资料中应提交哪些信息？ 19 B. 我可以对研究药物的成本收费多长时间？ 19 C. 研究PET 药物是否有任何特殊的收费考虑？ 20 附录A：扩展使用申报资料中纳入的信息 . 21 附录B：收费申请IND申报资料的评价标准 24 含有含有不具不具约束性约束性的的建议建议 1 指导原则指导原则1 本指南代表食品药品管理局（FDA）关于这一主题的最新见解。本指南不为任何 人建立或赋予任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。如果其他方法能够满足适用 法律、法规的要求，您可以使用其他方法。如果您希望就一种替代方法进行讨论，请 与负责执行本指南的FDA工作人员联系。如果您不能确定相应

5、的FDA工作人员，请拨 打本指南标题页所列的相应电话号码。 正电子发射断层扫描（正电子发射断层扫描（PET）药物的研究新药）药物的研究新药 申请申请 I. 引言引言 本指导原则总结了未经批准正电子发射断层扫描（PET）药物的研究新药申请（ IND）流程，就如何提交IND以及研究PET药物使用选择提供建议，并介绍了申请允许 收取研究PET药物费用的流程。本指导原则并未描述扩展使用申请或IND申报资料收费 申请相关的所有注意事项。关于这些流程的详细信息，我们鼓励申办者审查可在FDA 网站上获得的适用法规和建议，2 II. 背景背景 并咨询审查部门，如果有必要。FDA的指导原则（包 括本指导原则在内

6、）不构成有强制力的法律责任。相反，指导原则描述的是FDA当前 关于某问题的想法，仅作为建议，除非引用特定的法规或法令要求。FDA指导原则中 出现的“应（当）”的词义是指建议或推荐，而非要求。 A. PET药物药物 PET药物是诊断用放射性药物，注射到人体后，通过正电子发射产生医学图像信号 。正电子湮没所产生的双光子通过PET扫描装置检测，以形成描绘放射性药物在体内的 位置的图像。大多数的PET药物是使用在进行PET扫描的设施附近位置的回旋加速器产 生的放射性核素生产的。 在整篇文件中，临床使用是指给予患者PET药物作为其临床护理的一部分，无意以 任何系统化方式来研究药物的安全性或有效性。这与P

7、ET药物的试验性使用和研究使用 1 本指南是由美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价和研究中心（CDER）医疗影像产品处编写的。 2 1法规可通过在www.fda.gov或 http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ ApprovalApplications/ InvestigationalNewDrugINDApplication/ucm172492.htm搜索框中放置关键词扩展使用找到。 含有含有不具不具约束性约束性的的建议建议 2 是有区别的。试验性使用是指给予受

8、试者正在进行IND的PET药物，以确立药物新用途 的安全性和/或有效性，以支持申请该使用许可。研究使用是指给予人类研究受试者通 常正在进行放射性药物研究委员会（RDRC）申请的PET药物，以获得关于PET药物的 新陈代谢、生理学、病理生理学或生物化学的基本信息。这种给药不打算用于直接治 疗、诊断目的，也不确定药物的安全性和有效性。 美国食品和药品管理局食品安全现代化法案19973 。 （现代化法案）规定，如果生产 设施保持符合美国药典（USP）各论对于特定药物的预期，以及符合USP第823章标准 ，直到新现行版药品生产质量管理规范（CGMP）PET药物条例（21 CFR part 212）生

9、效，某些未经批准的PET药物才会被视为劣质药物 4 截止到2011年9月1日，以下PET 药物有US各论： N13-氨注射剂 C11-蛋氨酸注射剂 C11-一氧化碳 C11-雷氯必利注射剂 F18-氟代脱氧葡萄糖注射剂 Rb82-氯化铷注射剂 F18-氟多巴注射剂 C11-醋酸钠注射剂 C11-氟马西尼注射剂 F18-氟化钠注射剂 C11-甲螺哌隆注射剂 O15-水注射剂 B. IND IND是申请美国食品药品管理局授权批准（1）给予人类研究药物或生物制品；（2 ）取得在其他方面适用的上市前批准要求豁免；（3）依法运送研究药物或产品用于进 行临床研究的目的。5FDA已经制定了若干指导性文件，以

10、协助建立IIND的开发 。6 IND 这 些文件描述了传统 7 以及特殊情况下的这些IND（例如，紧急IND和治疗IND）。 3 公法105-115。 4 参见美国联邦食品、药品和化妆品法案章节501(a)(2)(C)（the FD 116:1290-1305. 34 参见21 CFR 361.1，以及放射性药物研究委员会：没有研究新药申请的人体研究行业指南。 含有含有不具不具约束性约束性的的建议建议 12 如果PET药物仅非常罕见使用，则个体患者IND或方案可以被使用。与所有种类的 扩展访问一致，个体患者IND或方案通常必须在使用该药物前递交。35但是，在需要在 提交书面申报材料前对患者进行

11、治疗的紧急情况下，FDA可以授权药物使用在没有书 面申报材料前开始，并在使用前获得FDA口头授权后即开始药物使用。36 如果申办者预计将有更多的研究PET药物使用而不是零星的、孤立使用，FDA建议使用 中等规模患者人群IND。在这种类型IND下，FDA一般授权在预先指定数量的患者中前 瞻性使用。如果达到了这个数量，申办者可以要求FDA批准在额外患者中使用。对于 研究药物(1)正在积极地开发的药物，(2)对于不能被开发的药物（参见下述章节VI.D ），以及(3)通过营销渠道无法获得的经批准药物或相关药物，可能有3种中等规模患者 IND。 37 为了能够根据治疗IND或治疗方案提供使用，申办者必须

12、积极推行药物上市批准， 且必须有足够支持上市申请的临床试验已经完成或者正在进行。 38 D. 在在NDA或或ANDA不可行的情况下不可行的情况下PET药物的扩展使用药物的扩展使用IND的使用的使用 虽然不排除对PET药 物治疗IND或治疗方案的选择，但是FDA预计治疗IND或治疗方案类别的扩展使用作为 提供给患者研究PET药物的途径的效用有限。FDA预计，PET药物的扩展使用IND一般 将会是个体患者或中等规模患者人群IND。 当CGMP条例在2011年12月生效时，FDA预计，PET药物临床使用的NDA或ANDA 将已经被提交。然而，FDA认识到，对于在临床上使用的某些PET药物，因为与这些

13、产 品的商业化开发相关的困难，NDA或ANDA申报资料在这个时候将是不可行的。FDA 还认识到，仍然会有这些PET药物将继续需要的临床情况。在这些情况下，如果对于使 用PET药物的临床环境没有令人满意的诊断影像药物（参见章节VI.B.2中讨论）且其它 适用标准得到满足，没有被开发的药物的个体患者扩展使用申请或中等规模人群使用 申请可被用于提供PET药物使用。 35 参见21 CFR 312.305(d)。 36 参见21 CFR 312.310(d)。 37 参见21 CFR 312.315(a)。 38 参见21 CFR 312.320。 含有含有不具不具约束性约束性的的建议建议 13 如适

14、用，FDA一般倾向于使用中等规模使用IND，因为它允许FDA前瞻性授权PET 药物的多种使用。如果药物没有被开发，除其他事项外，这种类型的使用申报资料必 须解释为什么药物不能被开发，以及在何种情况下，如果有的话，该药物可以被开发 。39 生产PET药物的机构对PET药物的使用仅限于在该机构内使用。 在一般情况下，PET药物将被视为难以开发，如果所有下列条件均存在： PET药物的同位素性质（如，非常短的半衰期）和使用性质（例如，使用 仅限于小众人群）排除商业化。 没有市售可得的PET药物制剂。 扩展使用通常不是提供PET药物给患者的适当机制，如果有相同制剂的经批准 NDA且NDA持有者不具有独家

15、销售权，即使药物不能在NDA持有者的机构外进行市售 。在这种情况下，FDA预期药物ANDA的提交，采用NDA产品作为参比产品。 章节II中列出的、具有美国药典各论的4/12种药物（N13-氨、F18-氟代脱氧葡萄糖 、F18-氟化钠和Rb82-氯化铷）已经FDA批准在某些机构生产。FDA认为，扩展使用通 常不是提供PET药物给患者用于与参比药物相同的适应症的适当机制。相反，FDA预期 那些PET药物的ANDA或NDA提交。然而，中等规模扩展使用IND可能适用于PET药物 用于与参比药物不同的适应症的继续临床使用。 FDA认识到，具有美国药典各论的其余8种药物的临床使用可能证实是如此罕见的 ，以

16、至于使用不可能需要提交NDA。因此，申办者可能会选择根据如上概述的扩展使 用申请或者包含临床试验方案的IND申请提供这些药物给患者。 除了具有美国药典各论的12种药物外，其他PET药物可能有资格获得扩展使用。对 于这些其他PET药物，申办者应特别注意要求，即扩展使用申报资料包括足以确保药物 的正确鉴别、质量、纯度和规格（即，充足生产质量的依据）的化学、生产和控制信 息。40 39 参见21 CFR 312.315。 40 参见21 CFR 312.305。 含有含有不具不具约束性约束性的的建议建议 14 一旦扩展使用IND或治疗方案被提交，FDA在30天IND审查期内不打算反对继续临 床使用（被予以IRB批准），因为FDA了解既往临床使用将已得到继续作为IND标准的 美国药典标准合规性的支持。如果FDA在30天审查期内检测到重要安全问题，将通知 申办者。如果治疗方案或扩展使用IND被用于新的临床使用（在特定机构生产的药物没