细胞分化

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1、1,细胞分化 Cell Differentiation,北京大学基础医学院 细胞生物学系 文 锦华,2,主要内容,一、胚胎发育的普遍特征1、细胞分化的概念2、胚胎发育所依赖的细胞活动 3、细胞分化的基本特征 二、细胞决定及其调节1、细胞分化潜能的决定 2、细胞决定的调节3、细胞选择决定的机制 三、器官组织建成中细胞分化的调节1、胚胎诱导对细胞分化的作用 2、细胞间的相互作用对器官组织分化发育的影响3、激素对细胞分化的调节 四、细胞分化与动物组织的维持1、干细胞的增殖与分化 2、干细胞的类型3、干细胞与再生医学 五、细胞分化的分子机制1、细胞分化与基因组变化 2、细胞分化与特异性蛋白质基因表达的

2、调节 六、细胞分化与肿瘤,3,生物体(多个、多种细胞),受精卵(单细胞),细胞增殖,细胞分化,细胞数量增加,形成不同类型细胞,4,(一) 细胞分化的概念 一般概念 细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程；也就是一种类型的细胞在形态结构、生化特性和生理机能等方面稳定地转变为另一类型细胞的过程。,一、胚胎发育的普遍特征,5,分子水平概念：细胞分化意味着机体内不同类型的细胞中有不完全一致的基因活性，而表现为某些特异性蛋白质的合成，即细胞分化是基因选择性表达的结果。例如: 红细胞-血红蛋白 浆细胞-抗体 输卵管细胞-卵清蛋白,6,细胞分化的指标,三大指标：形态结构、生化

3、特性和生理机能 成熟的红细胞： 中间凹陷、圆盘状、无核 产生血红蛋白 能携带氧和二氧化碳 肌细胞： 梭形 产生收缩蛋白(肌动蛋白和肌球蛋白) 能收缩,7,小肠上皮细胞,红细胞,成纤维细胞,不同类型细胞形态各异（扫描电镜图）,8,(二) 胚胎发育中的细胞活动 细胞增殖：增殖产生大量的胚胎细胞 细胞特化：不同形态结构，表达特异性性蛋白，具有特殊功能 细胞间相互作用：诱导或抑制细胞的分化 细胞运动：收缩，伸展，重排及迁移，构成相应的组织器官,9,几种细胞活动过程在胚胎不同部位常以多种方式相互协调地同时进行。虽然各种动物的原肠胚形态不同，但产生内、中、外三胚层是许多动物所共同的。在原肠胚形成中，细胞发

4、生迁移运动是起主要特征。细胞分化进入活跃时期。,10,哺乳动物早期发育期间细胞分化的主要阶段,受精卵,桑椹胚,囊胚,内细胞团,上皮滋养层,神经沟,外胚层,中胚层,脊索,内胚层,三胚层胚胎,11,12,(三) 细胞分化的基本特性,1. 细胞分化的稳定性各种不同类型的细胞的分化特征在子代细胞中 仍能继续保持。当初诱导祖先细胞分化的信号 所起的作用在子代细胞中仍能保持其记录。 例如：肌细胞、红细胞、神经细胞等，其分化特性在子 代细胞中仍能继续保持。,13,2.细胞分化调节的保守性,不同动物间的同源蛋白，特别是其中的基因调节蛋白，在结构上，在功能即生化反应上具有一定的相似性。若用实验方法人为地在不同动

5、物间进行互换，仍能正确地执行对细胞分化发育的调节。例如：小鼠小脑发育的基因调控蛋白Engrailed-1与果蝇的同源蛋白Engrailed。,14,在长期进化过程中虽经过遗传学修饰和进化选择，使各种动物的细胞分化调节得到不断完善与精确以适应外界环境，但各种动物间在细胞分化的基因调控上表现出一定的相似性，说明在动物界细胞分化的基因调节上仍然存在进化上的一定保守性。,15,3.细胞分化调节的时空性特征,细胞分化是基因选择性表达的结果。具有时空特征。特异性基因是在体内的一定部位和一定时间内表达。由某种信号引发各种分化发育事件的协调作用，导致特异性基因的表达，最终形成各种类型的分化细胞。这种特异性基因

6、在何种条件，由何种信号，通过何种途径和方式被启动而实现表达，是研究细胞分化的核心问题。,16,胰腺的发育,肠管形成,Pdx-1-LacZ knockin mouse b-gal 染色,胃，胰腺部分染色,17,受精卵,桑椹期,内细胞团,滋养外胚层,外胚层（神经、表皮）,中胚层（血细胞、肌肉、肾脏）,内胚层（消化道、肝脏、胰腺）,原始生殖细胞,胎盘,ES细胞,卵、精子,（一）细胞决定,二、细胞决定及其调节,18,细胞决定的概念：在能识别一个细胞的分化以前，就有了一个 预先保证细胞怎样变化的时期，这一阶段通称 为细胞决定（cell determination).,19,1、 细胞分化的潜能与决定,受

7、精卵-在生物体发育的早期阶段，所有细胞都有发育成不同组织或细胞类型的潜能(全能性，totipotency) 囊胚(上皮滋养层 + 內细胞团) 原肠胚-三胚层形成后，随着细胞空间关系和微环境的差异，各胚层细胞的发育去向已定。各器官的预定区逐渐出现，细胞分化的潜能进一步局限化。此时的细胞具有演变成多种表型的能力，称为多能性细胞(pluripotent cell) 成体(专能稳定型)-专能性细胞(unipotent cell)，单能性细胞(monopotent cell),20,细胞决定(cell determination)的分子概念,某些基因永久性关闭，而另一些基因顺序表达，使分化的潜能从全能向

8、专能逐渐局限化的过程。此时的细胞虽然还没有可分辨的分化特征，但已具备向某一特定方向分化的能力，并且这种能力是稳定的、可遗传的。 决定是将特殊的使命赋予细胞，并使其进入程序性分化的过程。,21,事实上，绝大多数胚胎细胞最初有过基因组等同阶段。不久之后，虽然每一细胞均含有一套完整遗传指令，但在每一特定类型的细胞中，只使用一小部分遗传信息，每一类型细胞只表达一套特异蛋白质。不同的细胞类型表达不同组的基因。,22,决定,分化,细胞决定(设计分化程序),子细胞承袭母细胞的程序但未执行,基因组等同阶段,执行程序进行终末分化,23,从某种意义上讲，细胞决定是发 育潜能逐渐限制的过程，即选择基因表达的过渡阶段

9、，此时细胞虽尚无可分辨的分化特征，但已具备了向某一特定方向分化的能力。例如：果蝇幼虫期的成虫盘。,2、 细胞决定的稳定性和遗传性,24,保幼激素高,保幼激素低,保幼激素高,许多幼虫组织被消化， 供物、供能,25,成虫盘（器官芽，imaginal disc)成虫盘是幼虫体内处于未分化状态的细胞团，变态后由成虫盘产生成体不同的结构；成虫盘位于幼虫体内不同位置，是预先向某种特定类型分化的已决定的细胞团。保幼激素可使成虫盘细胞增殖，但抑制它们向成虫细胞分化。,26,27,1967，Hadorn果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验,将成虫盘移植到成体果蝇腹腔中，可以保持未分化状态不断增殖，甚至多次移植，时间

10、长达9年，繁殖1800代。,28,29,通常，决定状态很稳定并且可遗传，并保持许多代。-细胞遗传（cell heredity)偶尔，被移植的成虫盘不按已决定的分化类型，发育成另外的成虫结构。-转决定（transdetermination)是遗传性突变的结果。,30,受精卵每次卵裂时，细胞核内的物质包括基因组都平均分配到子细胞中，而细胞质由于各区的组分并不相同，所以在子细胞中的分配并不均等。 细胞质的这种不均质性，在一定程度上决定了细胞的早期分化。,1、 细胞质在细胞决定中的影响,（二）细胞决定的调节,31,细胞决定子(cytoplasmic determinant)：从受精卵的第一次卵裂开始，

11、细胞核就受到内环境(即不同的卵胞质组分)的影响，这些特殊的卵胞质组分称为细胞决定子。 决定子支配着细胞的分化途径。例如： 海鞘的黄色细胞质区-中胚层、肌肉透明质区-外胚层灰色胞质区-内胚层,32,胚胎在8细胞前细胞发育是全能性的。 哺乳动物胚胎早期细胞决定可能与细胞在胚胎内所在位置有关。白鼠8细胞胚胎的卵裂球置于黑鼠4细胞胚期的卵裂球中央，使其形成嵌和体，培养到胚泡期时移植到假母子宫内，子代表现为明显的白色品系。 说明：卵裂球的发育潜能是全能的。其发育的决定与它们在胚胎中的位置有关。,2、早期胚胎细胞决定与细胞位置的相关性,33,检验“内层-外层”假说的实验,去除透明质带,分离卵裂球,卵裂球分

12、裂,移殖,混合胚 胎培养,植入假 母子宫,34,3、哺乳类成肌细胞的决定,肌细胞的分化经历三个阶段： 周围组织发出的信号使体节中部分间充质细胞获得决定，成为成肌细胞； 成肌细胞保持增殖能力，部分细胞迁移至肢芽，最后停止增殖，融合成多核的合胞体； 多核细胞称为肌管，最终分化为骨骼肌细胞。从神经管及侧面外胚层周围组织发出的特异性细胞外信号对体节中一部分细胞决定形成成肌细胞具有重要作用。这些蛋白质都是转录调控因子，统称为肌肉调节因子（muscle regulatory factors, MRFs）。,35,骨骼肌发育程序,36,胚胎发育中，在同一细胞群体中，即使所有的细胞均含有相同的基因组，却会向不

13、同的发育方向转变，分化为不同的细胞类型。细胞如何选择向不同发育方向的决定，即选择决定是由什么机制所控制？,（三）细胞选择决定的机制,37,1、细胞的不对称分裂,38,细胞进行不对称分裂，使子细胞出现明显差异，不均等分配使子细胞质中含有不同的生物分子。这些分子作为决定子，直接或间接地改变基因表达，从而使子细胞获得不同发育方向的决定，分化成不同的细胞类型。不对称分裂的结果，产生一个干细胞和一个即将分化的祖细胞，祖细胞的分化潜能相对于干细胞受到明显的限制。,39,2、细胞间相互作用产生的侧向抑制,使细胞间产生差异而发育为不同类型细胞的最普遍途径是细胞接受不同环境的刺激。在胚胎发育中主要表现为从相邻细

14、胞发出的信号。在一群相同的细胞中，每个细胞均具有获得决定向某一特定类型细胞分化的可能，每个细胞均发出抑制信号影响周围相邻细胞，使彼此处于竞争的态势。优势细胞发出更强的抑制信号。结果是优势细胞最终获得决定向特定类型的细胞分化。这就是细胞间侧向抑制作用的结果。,40,侧向抑制与细胞分化,每个细胞均向相邻细胞发送抑制信号,中央细胞在竞争中获优势向 相邻细胞发送更强抑制信号,中央细胞获决定向某一方向分化,41,3、细胞间相互作用与不对称分裂相结合调控细胞决定,不对称分裂与细胞间的相互作用，同时参与对细胞决定的调控。 例：线虫受精卵的胚胎发育果蝇的感觉母细胞发育为感觉鬃（一种机械感觉器官）。,图：线虫早

15、期胚胎通过不同信号通路的调节确定细胞的不同特征,42,1、胚胎诱导(分化诱导) 胚胎诱导(embryonic induction)：在动物胚胎发育过程中，各胚层之间能相互促进细胞分化和组织器官发生，此现象称为胚胎诱导。 这种作用一般发生在中胚层与内胚层、中胚层与外胚层之间。 能对其它细胞起诱导作用的细胞称为诱导者(inductor)或组织者(organizer)。,（一）胚胎诱导对细胞分化的作用,三、器官组织建成中细胞分化的调节,43,19201940年，Spemann和他的学生用两栖动物进行了发育生物学历史上著名的实验。结果提示了胚胎诱导的存在。1924年，发表了论文，1935年因该发现而获

16、Nobel奖。 从青蛙囊胚中取一块未来的腹部表皮移植到蝾螈未来的口腔区。这块蛙组织整合到宿主口腔区并形成口腔组织。但是，它具有遗传潜力形成蛙的嘴。可见，位置信息不是物种特异的，但是，细胞接受的位置信息只能按照该细胞的遗传编程来解译。,44,Spemann的两栖动物经典移植实验,蝾螈,蝾螈囊胚,蛙,蛙囊胚,有蛙嘴的蝾螈,45,胚胎诱导可分为三级：初级诱导、次级诱导和三级诱导(Spemann发现)。 脊索中胚层诱导其表面覆盖的外胚层发育呈神经板-初级诱导； 神经板卷成神经管后，前端膨大成原脑，其两侧突出的视杯再诱导视杯上方的外胚层形成晶状体-次级诱导； 晶状体再诱导其表面的外胚层形成角膜-三级诱导。,46,表面覆盖的外胚层,脊索中胚层诱导(初级诱导),神经板,卷成,神经管,前端膨大,原 脑,视杯上方的外胚层,原脑两侧突出的视杯诱导 (次级诱导),晶状体,角 膜,(三级诱导),