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1、,人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs）,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药物 甲氧苄啶 硝基呋喃类,喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核基本结构的抗菌药物，可选择性抑制细菌DNA回旋酶而产生抗菌作用。,喹诺酮类药物 (quinolones),第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”）诺氟沙星、培氟沙星 、环丙沙星 、氧氟沙星、依诺沙星 、氟罗沙星 、洛美沙星,第四代 克林沙星、加替沙星等,根据其临床应用先后及抗菌性能分为四代。,【体内过程】 喹诺酮类药大多数口服吸收良好，生物利用度高，
2、血药浓度较高，除诺氟沙星外，其 余吸收率80%。在体内分布广，组织穿透力较强，在肺、扁桃体、肝、肾、胆囊、前列腺、皮肤软组织、关节、骨组织、牙髓、脑（氧氟、环丙、培氟）等组织中都能达到有效浓度。少数药物可在肝代谢，经胆汁、肠道排泄，大多数药物主要以原形经肾排泄。,共同特点,1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑制DNA回旋酶），与其他抗 菌药间无明显交叉耐药性（3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小,第二代以吡哌酸为代表，临床用于敏感菌引起的泌尿道感
3、染与肠道感染,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感,2、机制： 抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制而起到杀菌作用,细菌直径 12 M DNA分子长度 1000 M 后者需要高度扭转、形成超螺旋结构 装配在菌体内（回旋酶）,DNA回旋酶,DNA回旋酶,ATP,ADP,负超螺旋,正超螺旋,3、耐药性：随着第三代喹诺酮类广泛应用，其耐药菌株呈增长趋势，尤其金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等。本类药物与其他药物之间无明显交叉耐药性，但同类药物之间存
4、在交叉耐药性。耐药机制主要是： 染色体突变，DNA回旋酶基因突变，使药物失去作用靶点， 细菌细胞膜通透性降低，阻碍药物进入细菌细胞内， 细菌药物泵出系统主动将药物排除,临床应用,敏感菌感染： 1.呼吸道感染 、胃肠道感染（伤寒、副伤寒、细菌性肠炎 ）、泌尿生殖道感染 、淋病、皮肤软组织感染等显效 2.急慢骨髓炎、化脓性关节炎-首选 可作为青霉素和头孢菌素治疗全身感染的替代药。,不良反应,1、胃肠道反应 常见食欲不振、腹部不适、消化不良、恶心、腹泻等。 2、中枢神经系统 兴奋症状： 轻者可表现为失眠、头痛、眩晕，重者可出现精神异常、抽搐、惊厥等，常在剂量过大时产生。 可能是药物 阻断了GABA的
5、A受体所致，癫痫患者禁用,3、皮肤反应和光敏反应 皮肤反应以皮疹多见，也可见血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。少数患者可出现光敏性皮炎，用药期间应避免日晒。过敏反应 光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节 痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母、14岁以下儿童禁用,药物相互作用,1、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用 2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发 生率 3、H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服,常用药物特点,吡哌酸（pipemidic acid，PPA） 吡哌酸主要对
6、革兰阴性杆菌作用较强，口服易吸收，主要以原形经肾排泄，尿中药物浓度高，用于治疗泌尿道和肠道感染。 吡哌酸 片剂：0.25g；0.5g。口服，1.52.0g/d，分24次服。,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阳性和阴性菌包括铜绿假单胞菌均有良好抗菌活性。口服生物利用度偏低，F为3545%，血浓度较低，但尿、肠道药物浓度高。主用于肠道、尿路感染和淋病，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，但疗效一般 诺氟沙星 片剂：0.1g。口服，0.4g/次，2/d。静脉滴注，200mg/次，23/d。,环丙沙星（Ciprofloxacin）,环丙沙
7、星抗菌谱广，体外抗菌活性强，对耐药铜绿假单胞菌、耐药金葡菌、流感杆菌、军团菌等作用强。一些对氨基苷类、第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性和阳性菌对本品仍然敏感，对厌氧菌多数无效。口服吸收不完全，生物利用度为38%60%，可静脉滴注给药。临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。环丙沙星 片剂：0.1g；0.2g；0.3g。口服，0.5g/次，12/d。注射剂：100mg/50ml； 200mg/100ml。静脉滴注，100200mg/次，2/d。,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,抗菌活性强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有较强作用，包括铜绿假单胞菌、耐药
8、金葡菌、厌氧菌、伤寒沙门菌属等，对肺炎支原体及结核分枝杆菌也有一定抗菌活性。口服吸收迅速完全，生物利用度高，主要经肾排泄，胆汁中药物浓度约为血药浓度的7倍左右。可用于呼吸道、消化道、泌尿生殖道、皮肤和软组织、耳鼻喉、眼科感染等，也可与其他药物合用于治疗结核病。氧氟沙星 片剂：0.1g；0.2g。注射剂：0.1g；0.2g；0.3g。口服，0.3g/次，2/d。静脉滴注，200mg/次，23/d,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥） 1、为氧氟沙星的左旋体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍 3、口服生物利用度高，对包括厌氧菌在内的革兰阳性、阴性菌具有强大杀菌作用，
9、对各种急慢性感染、难治性感染有较好疗效。不良反应少 左氧氟沙星 片剂：0.1g。口服，0.1g/次，3/d。,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、口服吸收好，生物利用度高90100%） 2、体内分布广，t1/2长，存在PAE， 1次/d 3、抗菌谱广，体内抗菌活性高于诺氟沙星和氧氟沙星。临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织和骨组织感染4、光敏反应发生率较高 洛美沙星 片剂：0.4g。口服，0.4g/次，12/d。,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点：1、生物利用度高（近100%） 2、t1/2长，1次/d3、抗菌谱广，体内抗菌活性强，（氧氟、环
10、丙）临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、妇科、外科的感染性疾病抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强 氟罗沙星 胶囊剂：0.2g；0.4g。口服，0.4g/次，1/d。,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱（1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙）， （2）对支原体、衣原体强；TB分支杆菌有效2、t1/2长，1次/d3、应用 可用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道和皮肤软组织感染，也可用于骨髓炎和关节炎等4、不良反应 光敏性皮炎 司氟沙星 胶囊剂：0.1g。口服，0.10.3g/次，1/d。,小儿慎用喹诺酮类药物 喹诺酮类药物已成为临床重
11、要的一类抗感染药物，广泛用于治疗泌尿生殖系统感染、肠道感染与呼吸系统感染等疾病的治疗。但儿童，特别是婴幼儿则应慎用这类药物。有关临床前毒理试验显示，喹诺酮类药物对多种幼龄动物负重关节的软骨有损伤作用，例如按100 mg/（kg.d）给幼犬口服诺氟沙星时发现，它的软骨部分药物消除很慢，关节活动有暂时性障碍；34月龄和8月龄的幼犬用80mg/（kg.d）的氧氟沙星后，关节软骨组织出现糜烂、水泡样变性。喹诺酮的软骨毒性与年龄、用药剂量相关，即年龄越小，用药后出现关节损伤表现越快、越重；剂量越大，软骨毒性发生率越高。,有些喹诺酮类药物使用说明书中写明儿童禁用。虽然动物实验所用喹诺酮药物的剂量均远高于儿
12、童常规用量，且关节损伤的发生与实验动物种类也有关，但大多数专家仍主张对16岁以下的儿童，特别是骨骼处于生长期的婴幼儿宜谨慎应用这类药物，以免发生骨、关节病变及骨生成受阻所致矮小等情况。使用时必需严格掌握适应证，剂量不应超过1015mg/（kg.d），疗程一般不超过7 天，并注意观察药物的毒副作用。,磺 胺 类 药,磺胺类药的基本结构是对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）,优点：1、抗菌谱较广2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），性质稳定、 价格低廉,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,【体内过程】用于全身感染的磺胺药，口
13、服易吸收，体内分布广泛，血浆蛋白结合率为25%95%，血浆蛋白结合率低的药物（SD45%）易透过血-脑屏障，脑脊液中浓度高（血浓度的70%左右）。主要在肝脏进行乙酰化代谢，经肾排泄。磺胺药及其乙酰化产物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易析出结晶，引起肾脏损害，乙酰化物的溶解度低于原形药物。,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟 菌， 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、 SD-Ag）沙眼衣原体、疟原虫及放线菌也有抑制作用 无效：G+杆菌；立克次体、支原体、螺旋体、病毒,选择
14、性：SD脑膜炎球菌SMZ伤寒SML、SD-Ag绿脓,作用原理抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成 对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，必须利用对氨苯甲酸(PABA) 、二氢蝶啶和谷氨酸，在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体，参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。磺胺药的结构和PABA相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。,解释（根据作用原理）,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等,1、抗菌谱广？,
15、2、毒性低？,3、首剂加倍？,4、耐药性（交叉）？,多数细菌有PABA途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,亲和力低5000-25000倍,同一机制,PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力远远高于磺胺药，在应用磺胺药时应注意首剂加倍，保证足够的剂量和疗程；注意伤口清创排脓；不与能够产生PABA的局麻药普鲁卡因合用。 细菌对磺胺药易产生耐药性，尤其在剂量不足、疗程不当的情况下更易产生。磺胺药之间有交叉耐药性，与甲氧苄啶合用可延缓耐药性的产生,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2 10 h）： 中效（ t1/2 10-24 h）：长效（ t1/224 h ）： 2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）3、外用磺胺,磺胺异噁唑（SIZ）,4次/d,2次/d,磺胺嘧啶（SD）,磺胺甲噁唑（SMZ）,磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d,柳氮磺吡啶（SASP）,磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,临 床 应 用,1、流脑 首选SD，PNG次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 2、呼吸道感染 选用中、短效如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP肠炎、菌痢SMZ+TMP伤寒SMZ+TMP 5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2） 眼部感染 SA,不良反应,
