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1、,人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs),人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药物 甲氧苄啶 硝基呋喃类,喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核基本结构的抗菌药物,可选择性抑制细菌DNA回旋酶而产生抗菌作用。,喹诺酮类药物 (quinolones),第一代 萘啶酸(1962,已弃用) 第二代 吡哌酸(1974) 第三代(含“F”)诺氟沙星、培氟沙星 、环丙沙星 、氧氟沙星、依诺沙星 、氟罗沙星 、洛美沙星,第四代 克林沙星、加替沙星等,根据其临床应用先后及抗菌性能分为四代。,【体内过程】 喹诺酮类药大多数口服吸收良好,生物利用度高,
2、血药浓度较高,除诺氟沙星外,其 余吸收率80%。在体内分布广,组织穿透力较强,在肺、扁桃体、肝、肾、胆囊、前列腺、皮肤软组织、关节、骨组织、牙髓、脑(氧氟、环丙、培氟)等组织中都能达到有效浓度。少数药物可在肝代谢,经胆汁、肠道排泄,大多数药物主要以原形经肾排泄。,共同特点,1、抗菌作用(1)抗菌谱广:G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等)(2)作用机制独特(抑制DNA回旋酶),与其他抗 菌药间无明显交叉耐药性(3)PAE较长 2、给药途径广(口服、注射均可) 3、生物利用度较高,通透性较好 4、不良反应较小,第二代以吡哌酸为代表,临床用于敏感菌引起的泌尿道感
3、染与肠道感染,抗菌作用(第三代),1、抑菌谱广G-菌:大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强;绿脓(环丙、氧氟)G+菌:金葡、链球敏感分枝:(环丙、氧氟、左氧氟、司帕)支原体、衣原体、立克次体敏感,2、机制: 抑制细菌DNA回旋酶,干扰DNA复制而起到杀菌作用,细菌直径 12 M DNA分子长度 1000 M 后者需要高度扭转、形成超螺旋结构 装配在菌体内(回旋酶),DNA回旋酶,DNA回旋酶,ATP,ADP,负超螺旋,正超螺旋,3、耐药性:随着第三代喹诺酮类广泛应用,其耐药菌株呈增长趋势,尤其金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等。本类药物与其他药物之间无明显交叉耐药性,但同类药物之间存
4、在交叉耐药性。耐药机制主要是: 染色体突变,DNA回旋酶基因突变,使药物失去作用靶点, 细菌细胞膜通透性降低,阻碍药物进入细菌细胞内, 细菌药物泵出系统主动将药物排除,临床应用,敏感菌感染: 1.呼吸道感染 、胃肠道感染(伤寒、副伤寒、细菌性肠炎 )、泌尿生殖道感染 、淋病、皮肤软组织感染等显效 2.急慢骨髓炎、化脓性关节炎-首选 可作为青霉素和头孢菌素治疗全身感染的替代药。,不良反应,1、胃肠道反应 常见食欲不振、腹部不适、消化不良、恶心、腹泻等。 2、中枢神经系统 兴奋症状: 轻者可表现为失眠、头痛、眩晕,重者可出现精神异常、抽搐、惊厥等,常在剂量过大时产生。 可能是药物 阻断了GABA的
5、A受体所致,癫痫患者禁用,3、皮肤反应和光敏反应 皮肤反应以皮疹多见,也可见血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。少数患者可出现光敏性皮炎,用药期间应避免日晒。过敏反应 光敏性皮炎(尤为皮肤蓄积者,如洛美沙星、司帕沙星) 4、其他 可能引起骨关节病(动物实验),可致关节 痛,儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母、14岁以下儿童禁用,药物相互作用,1、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢,避免合用 2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发 生率 3、H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度,避免同服,常用药物特点,吡哌酸(pipemidic acid,PPA) 吡哌酸主要对
6、革兰阴性杆菌作用较强,口服易吸收,主要以原形经肾排泄,尿中药物浓度高,用于治疗泌尿道和肠道感染。 吡哌酸 片剂:0.25g;0.5g。口服,1.52.0g/d,分24次服。,诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸)第一个含“F”喹诺酮类,抗菌谱广,抗菌作用强,对革兰阳性和阴性菌包括铜绿假单胞菌均有良好抗菌活性。口服生物利用度偏低,F为3545%,血浓度较低,但尿、肠道药物浓度高。主用于肠道、尿路感染和淋病,亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染,但疗效一般 诺氟沙星 片剂:0.1g。口服,0.4g/次,2/d。静脉滴注,200mg/次,23/d。,环丙沙星(Ciprofloxacin),环丙沙
7、星抗菌谱广,体外抗菌活性强,对耐药铜绿假单胞菌、耐药金葡菌、流感杆菌、军团菌等作用强。一些对氨基苷类、第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性和阳性菌对本品仍然敏感,对厌氧菌多数无效。口服吸收不完全,生物利用度为38%60%,可静脉滴注给药。临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。环丙沙星 片剂:0.1g;0.2g;0.3g。口服,0.5g/次,12/d。注射剂:100mg/50ml; 200mg/100ml。静脉滴注,100200mg/次,2/d。,氧氟沙星(Ofloxacin,氟嗪酸),抗菌活性强,对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有较强作用,包括铜绿假单胞菌、耐药
8、金葡菌、厌氧菌、伤寒沙门菌属等,对肺炎支原体及结核分枝杆菌也有一定抗菌活性。口服吸收迅速完全,生物利用度高,主要经肾排泄,胆汁中药物浓度约为血药浓度的7倍左右。可用于呼吸道、消化道、泌尿生殖道、皮肤和软组织、耳鼻喉、眼科感染等,也可与其他药物合用于治疗结核病。氧氟沙星 片剂:0.1g;0.2g。注射剂:0.1g;0.2g;0.3g。口服,0.3g/次,2/d。静脉滴注,200mg/次,23/d,左氧氟沙星(Levofloxacin,可乐必妥) 1、为氧氟沙星的左旋体 2、抗菌谱同氧氟,作用强,为氧氟沙星(消旋体)的2倍 3、口服生物利用度高,对包括厌氧菌在内的革兰阳性、阴性菌具有强大杀菌作用,
9、对各种急慢性感染、难治性感染有较好疗效。不良反应少 左氧氟沙星 片剂:0.1g。口服,0.1g/次,3/d。,洛美沙星(Lomefloxacin),特点:1、口服吸收好,生物利用度高90100%) 2、体内分布广,t1/2长,存在PAE, 1次/d 3、抗菌谱广,体内抗菌活性高于诺氟沙星和氧氟沙星。临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织和骨组织感染4、光敏反应发生率较高 洛美沙星 片剂:0.4g。口服,0.4g/次,12/d。,氟罗沙星(Fleroxacin,多氟沙星),特点:1、生物利用度高(近100%) 2、t1/2长,1次/d3、抗菌谱广,体内抗菌活性强,(氧氟、环
10、丙)临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、妇科、外科的感染性疾病抗菌谱广:除一般敏感菌外,对厌氧 菌,支、衣原体强 氟罗沙星 胶囊剂:0.2g;0.4g。口服,0.4g/次,1/d。,司帕沙星(Sparfloxacin,司氟沙星),特点:1、抗菌活性及抗菌谱(1)对G+菌作用强(葡萄球、链球环丙), (2)对支原体、衣原体强;TB分支杆菌有效2、t1/2长,1次/d3、应用 可用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道和皮肤软组织感染,也可用于骨髓炎和关节炎等4、不良反应 光敏性皮炎 司氟沙星 胶囊剂:0.1g。口服,0.10.3g/次,1/d。,小儿慎用喹诺酮类药物 喹诺酮类药物已成为临床重
11、要的一类抗感染药物,广泛用于治疗泌尿生殖系统感染、肠道感染与呼吸系统感染等疾病的治疗。但儿童,特别是婴幼儿则应慎用这类药物。有关临床前毒理试验显示,喹诺酮类药物对多种幼龄动物负重关节的软骨有损伤作用,例如按100 mg/(kg.d)给幼犬口服诺氟沙星时发现,它的软骨部分药物消除很慢,关节活动有暂时性障碍;34月龄和8月龄的幼犬用80mg/(kg.d)的氧氟沙星后,关节软骨组织出现糜烂、水泡样变性。喹诺酮的软骨毒性与年龄、用药剂量相关,即年龄越小,用药后出现关节损伤表现越快、越重;剂量越大,软骨毒性发生率越高。,有些喹诺酮类药物使用说明书中写明儿童禁用。虽然动物实验所用喹诺酮药物的剂量均远高于儿
12、童常规用量,且关节损伤的发生与实验动物种类也有关,但大多数专家仍主张对16岁以下的儿童,特别是骨骼处于生长期的婴幼儿宜谨慎应用这类药物,以免发生骨、关节病变及骨生成受阻所致矮小等情况。使用时必需严格掌握适应证,剂量不应超过1015mg/(kg.d),疗程一般不超过7 天,并注意观察药物的毒副作用。,磺 胺 类 药,磺胺类药的基本结构是对氨基苯磺酰胺(简称磺胺),优点:1、抗菌谱较广2、某些感染有显效:流脑(SD)伤寒(SMZ+TMP)3、使用方便(口服制剂),性质稳定、 价格低廉,缺点:1、不良反应较多:肾损害,过敏2、抗菌活性不高,易耐药且存在交叉耐药性,【体内过程】用于全身感染的磺胺药,口
13、服易吸收,体内分布广泛,血浆蛋白结合率为25%95%,血浆蛋白结合率低的药物(SD45%)易透过血-脑屏障,脑脊液中浓度高(血浓度的70%左右)。主要在肝脏进行乙酰化代谢,经肾排泄。磺胺药及其乙酰化产物在碱性尿液中溶解度高,在酸性尿液中易析出结晶,引起肾脏损害,乙酰化物的溶解度低于原形药物。,抗菌谱较广(多数G+、G-菌),敏感:溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟 菌, 淋球菌、 鼠疫杆菌(链霉素首选) 次敏:G-杆菌:大肠、痢疾、变形、肺炎 、布鲁、流感、伤寒(SMZ)、绿脓(SML、 SD-Ag)沙眼衣原体、疟原虫及放线菌也有抑制作用 无效:G+杆菌;立克次体、支原体、螺旋体、病毒,选择
14、性:SD脑膜炎球菌SMZ伤寒SML、SD-Ag绿脓,作用原理抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成 对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸,必须利用对氨苯甲酸(PABA) 、二氢蝶啶和谷氨酸,在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸,再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体,参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。磺胺药的结构和PABA相似,可与PABA竞争二氢叶酸合成酶,阻碍二氢叶酸的合成,从而影响核酸的生成,抑制细菌生长繁殖。,解释(根据作用原理),(1)酶提高识别力与磺胺亲和力 (2)细菌改变代谢途径:自身制造PABA,增加酶量,利用外源叶酸等,1、抗菌谱广?,
15、2、毒性低?,3、首剂加倍?,4、耐药性(交叉)?,多数细菌有PABA途径,人体靠外源叶酸,不能自己合成,亲和力低5000-25000倍,同一机制,PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力远远高于磺胺药,在应用磺胺药时应注意首剂加倍,保证足够的剂量和疗程;注意伤口清创排脓;不与能够产生PABA的局麻药普鲁卡因合用。 细菌对磺胺药易产生耐药性,尤其在剂量不足、疗程不当的情况下更易产生。磺胺药之间有交叉耐药性,与甲氧苄啶合用可延缓耐药性的产生,分 类,1、用于全身感染的磺胺(易吸收)短效(t1/2 10 h): 中效( t1/2 10-24 h):长效( t1/224 h ): 2、用于肠道感染的磺胺(难吸收)3、外用磺胺,磺胺异噁唑(SIZ),4次/d,2次/d,磺胺嘧啶(SD),磺胺甲噁唑(SMZ),磺胺多辛(SDM) 1次/3-7d,柳氮磺吡啶(SASP),磺胺米隆(SML) 磺胺醋酰(SA)磺胺嘧啶银(SD-Ag),临 床 应 用,1、流脑 首选SD,PNG次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 2、呼吸道感染 选用中、短效如SD,SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ,SMZ+TMP,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP肠炎、菌痢SMZ+TMP伤寒SMZ+TMP 5、外用(1)创面感染(化脓、绿脓)、烧伤SML,SD-Ag(后者强、刺激性小、兼有收敛作用)(2) 眼部感染 SA,不良反应,