糖尿病降糖药治疗现况

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1、糖尿病降糖药治疗现况,糖尿病正在全球迅速流行,33,15,33,47,36,18,67,42,48,120,71,7,0,20,40,60,80,100,120,140,Africa,Americas,E Medit,Europe,SE Asia,W Pacific,糖尿病发病率(/百万人),2000,2030,+102%,+160%,+181%,+44%,+155%,+99%,全球糖尿病患者 2000年, 已达1.7亿人 预计2030年, 将达3.8亿,http:/www.idf.org/leading-ngos-call-international-action-combat-epidem

2、ic-non-communicable-diseases,Medical and Health Annual Encyclopaedia Britannica, 1999,糖尿病: 一种21世纪的流行病,3,成为仅次于肿瘤和心血管疾病相当于爱滋病“死亡杀手”,“本世纪头20年糖尿病将重蹈爱滋病上世纪后20年之复辙 ”,“11-14联合国糖尿病日”,中国糖尿病现状：病人剧增 危害巨大 可防可治,中国糖尿病患病率快速增加,1 全国糖尿病防治协作组全国l4省市30万人口中糖尿病调查报告中华内科杂志，1981，20(11)：678-683. 2 全国糖尿病防治协作组1994年中国糖尿病患病率及其危险因

3、素中华内科杂志，l997，36(6)：384-389. 3 王克安, 李天麟, 向红丁,等中国糖尿病流行特点研究中华流行病学杂志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198. 5 李赢明, 饶克勤, 孔灵芝, 等中国居民2002年营养与健康状况凋查中华流行病学杂志，200526(7)：478-484. 6 Data on file,IGTIFG,糖尿病前期,糖尿病,正常人,？,干预措施,无,*,逆 转新的糖尿病预防概念,有，但效率低 ，仍有4272的糖尿病前期患者发

4、生糖尿病*,Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:

5、380384.,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,高血糖,肝脏,胰岛素不足,糖输出过多,胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少),胰腺,肌肉和脂肪,过多胰高糖素,2型糖尿病患者Beta细胞功能异常,功能异常表现在 胰岛素分泌曲线异常 胰岛素原水平增加 胰岛素第一时相反应缺失 胰岛素第二时相反应异常 有功能的beta细胞进行性减少,Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:12311239; Quddusi S et al Diabetes C

6、are 2003;26:791798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160S163.,Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰 岛 素 分 泌 速 率pmol/min,T2DM的胰岛素分泌特点早相分泌缺失,胰岛素抵抗 肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素,餐后血糖 空腹血糖,典

7、型糖尿病诊断,微血管并发症,糖尿病的严重程度,数年到数十年,时间,Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA Vol. 26 P771, 1999,无症状期,2型糖尿病的自然史,糖耐量低减,显性糖尿病,大血管并发症,b-细胞功能随糖尿病进展而减退: UKPDS,Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.,虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2

8、型糖尿病 II期,2型糖尿病 III期,诊断后的年数,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,-细胞功能 (%),诊断时50% b-细胞仍有功能,胰岛素抵抗 高胰岛素血症HDL-C TG,视网膜病 肾脏病变 神经病变,失明 肾衰 CHD 截肢,动脉粥样硬化 高血糖 高血压,糖尿病的分型,按照1999年WHO公布的报告，将糖尿病分为四大类型： 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊类型的糖尿病： 共有8个类型数十种 妊娠期糖尿病： 妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不包括妊娠前已知的糖尿病患者。,糖尿病和糖调节受损的诊断,6.5,7,7.5,8,8.5

9、,9,9.5,HbA1C (%),FPG,空腹血糖的贡献,餐后血糖的贡献,关注空腹血糖还是餐后血糖取决于A1C水平,Diabetes Care 2003;26:881-885.,ADA2010年临床推荐指南,增加HbA1c作为糖尿病诊断标准（6.5%）。 取消了“糖尿病前期”的名称，代之于“糖尿病危险增高类型”，包括IFG,IGT,相应增加了HbA1c 5.76.4%的人群。 强调ADA正与美国产科组织讨论采用国际糖尿病妊娠研究会协会（IADPSG）的标准进行妊娠糖尿病的筛查和诊断。 IADPSG的诊断标准为75g口服葡萄糖耐量（OGTT）中初始血糖5.1mmol/L，1小时10mmol/L,

10、2小时 8.5mmol/L，其中任意点血糖值异常即可诊断为妊娠糖尿病(HAPO)。,2型糖尿病控制目标,糖尿病的危害,糖尿病在现代社会已成为致残、致死的重要原因，国外研究结果显示40-50%失明40%的慢性肾功能衰竭50%的心脑血管病60%的截肢是由糖尿病引起,高血糖通过氧化应激导致血管并发症发生,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004.,细胞浆,高血糖,ROS,细胞核,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,己糖胺通路活性,血管并发症,线粒体,高血糖导致并发症的两条途径,高血糖,血糖总负荷升高 (HbA1c),餐后血糖峰值

11、升高,慢性糖毒性,即时糖毒性,靶组织损害,糖尿病并发症,大血管病变,微血管病变,DECODE: Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe。 UKPDS: UK Prospective Diabetes Study,循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症: DCCT强化治疗的结果:,1441例 1型DM 6.5年研究,INS强化治疗组: 视网脉病变危险 76% 视网脉病变进展 54% 增殖 性视网脉病变等 47% 尿白蛋白300mg/24h风险 54% 临床神经病

12、变发生率 60%,循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症:英国UKPDS 结果,5102例2型 DM治疗研究, 强化治疗: DM任何并发症发生 25%, 微血管病变 25%, P = 0.0099 心肌梗塞 16%, P = 0.052 白内障摘除 24%, P = 0.046 视网膜病变 21%, P = 0.015 白蛋白尿 33%, P = 0.0006,最新循证医学研究证实： 良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症，但未能明显降低心脑血管疾病的发生,ACCORD及VADT研究中： 强化治疗死亡率增加可能的原因：,过于激烈的降糖方案？ 与使用的降糖药物有关？ 血糖降

13、低的速度过快？ 低血糖（无意识性低血糖）？ 体重增加的结果？ 高龄？ 病程长？ 已有心血管并发症？ 大血管病变发生机制的复杂性？ 强化降糖的观察时间还不够长? 没有控制餐后血糖？,“记忆效应”早期干预的理论依据,ACCORD，ADVANCE 和VADT研究亚组分析,从强化降糖治疗中受益最多的患者具备以下特征： 较低的基线HbA1c 较短的糖尿病病程 无心血管疾病,对于大部分新诊断患者而言，强化降糖治疗应尽早开始,主要启示,进一步证明早期诊断、早期治疗达标的重要性，糖尿病患者在诊断后尽早治疗达标可能获得更大的益处。 强化血糖治疗在短时期（10年内）不会导致大血管病变和死亡的下降，但强化血糖治疗可

14、能带来长期的心血管益处。 血糖控制达标的目标为HbA1c 7%较为合理。进一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益处并不明显（ADVANCE 、VADT）甚至有害（ACCORD）。,“我们治疗糖尿病，而不只是 治疗高血糖”,- Harold E. Lebovitz,防止和延缓并发症 提高生活质量 减少死亡,2型糖尿病的治疗要求,利用药物作用优势,改善胰岛素抵抗,药物安全性高,保护B细胞功能,以血糖控制为基础的多重危险因素干预,合理 联合用药,提高依从性和耐受性,针对 糖尿病病因,延缓糖尿病 进展,降低并发症危险,糖尿病综合治疗的基础,糖尿病降糖策略,精细降糖,安全达标,HbA

15、1c小于6.5-7.0% 细胞休息 早期联合应用降糖药物 胰岛素应用策略:科学+艺术 早、巧、灵活、避害,大型循证研究的启示小结,强化降糖治疗可以降低微血管病变发生风险！ 强化降糖治疗可以降低大血管病变发生风险？ 年龄大，病程长，合并症多的患者强化降糖治疗在短期内不能带来大血管病变和死亡率的下降，甚至可能增加风险 新诊断，病程短的患者强化降糖治疗确实有可能带来长期的心血管方面的获益个体化治疗,控制目标的个体化设定,*2009年/2010年ADA临床指南 HbA1c是血糖控制的最基本目标 目标设定按照以下因素个体化（individualized）去设定 糖尿病病史 年龄/预期寿命 共存疾病情况 已知冠心病或严重微血管并发症 低血糖昏迷 患者具体情况 更严格或者宽松的血糖控制目标适用于个体化的患者,个体化治疗,更严格的血糖控制 适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心病 控制目标：A1c7%,如果无明显低血糖发生，可以控制更低 更宽松血糖控制 适应人群：严重低血糖发生史：可预见的生存期有限的；严重的微血管或大血管并发症；合并多种疾病；糖尿病病程长 控制目标：比A1c7%要宽松的血控制目标 特殊人群的血糖控制,