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1、,人感染高致病性禽流感 诊断与治疗,2008年4月呼和浩特高 飞,内蒙古第四医院,主 要 内 容,疫情介绍 病毒学 流行病学 发病机制 病理改变 临床表现 实验室检查 胸部影像学 诊断与鉴别诊断 治疗与预防 不明原因肺炎 名词解释,内蒙古第四医院,禽流感疫情介绍,内蒙古第四医院,内蒙古第四医院,2003年全球H5N1动物疫情分布图,国家地区：3 起 数：7,有家禽疫情报告的国家地区,数据来源:OIE,FAO,WHO,2007年全球动物疫情分布图 (截至2007-05-31),数据来源：OIE、FAO、WHO,中国人禽流感病例地区分布（2003-2007年）,禽流感病毒学,内蒙古第四医院,禽流感
2、病毒与人类以及其他动物的流感病毒同属正黏病毒科，俗称流感病毒群。流感病毒群分为甲、乙、丙三型，禽流感病毒属甲型流感病毒。,内蒙古第四医院,按病原体的类型，禽流感病毒可分为高致病性、低致病性、非致病性三大类。研究表明，在家禽中短期传播后，有时致病性低的病毒可发生突变，成为致病性高的病毒。,甲型流感病毒呈多形性，其中球形直径80120nm，有囊膜。病毒颗粒外层有2种特征性的膜蛋白突起，一种呈棒状，能凝集动物的红细胞，称为血凝素（hemagglutinin，H）；另一种像蘑菇样，可使病毒颗粒从被感染细胞表面游离下来，称为神经氨酸酶（neuraminidase，N）。此外，还有M2突起。,血 凝 素,
3、血凝素有重链（HA1）和轻链（HA2），两者通过二硫键相连。当血凝素裂解后，病毒囊膜才能和宿主细胞膜发生融合，病毒颗粒具有了感染性，进而刺激机体产生中和抗体。,A/Aichi/2/68（H3N2）毒株HA蛋白一级结构模式图,血凝素的功能,识别靶细胞并与表面受体相结合 具有与宿主细胞膜融合活性 诱导保护性中和抗体的产生,神 经 氨 酸 酶,神经氨酸酶能从糖蛋白或糖脂中裂解出唾液酸。唾液酸是流感病毒颗粒附着细胞的受体。因此，神经氨酸酶能介导新合成的病毒颗粒从感染细胞表面游离下来。神经氨酸酶是奥司他韦（Oseltamivir）和扎那米韦（Zanamivir）的作用靶点。上述两种药物是唾液酸的结构类似
4、物，能竞争性抑制神经氨酸酶的活性，导致子代病毒不能从感染细胞游离下来。,M2 蛋 白,M2蛋白具有离子通道活性，是金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine)的作用靶点。,基 因 组,分8个节段，单股，负链RNA至少编码10个蛋白,流感病毒表面蛋白,神经氨酸酶,血凝素,RNA,M2蛋白,Figure Model of influenza virus.,图 流感病毒的模式图,甲型流感病毒结构示意图,电镜下的流感病毒,禽流感病毒分型,依据其外膜血凝素和神经氨酸酶蛋白抗原性的不同，目前可分为16个H亚型（H1H16）和9个N亚型（N1N9）。感染人的禽流感病毒亚型主要为H5N
5、1、H9N2、H7N7，其中感染H5N1的患者病情重，病死率高。,红细胞凝集素和神经氨酸酶的抗原性非常容易发生漂移或转换，引起病毒变异，疫苗失效，流行不断发生。,禽流感病毒的抵抗力,溶剂对有机溶剂敏感（乙醚、氯仿、丙酮等）。常规消毒剂可迅速灭活（氯化剂、稀酸、漂白粉和碘剂）。对75%酒精敏感。,禽流感病毒的抵抗力,温度对高热敏感，但对低温抵抗力较强65加热30分钟或煮怫（100）2分钟以上可灭活较低温度粪便中可存活一周4水中可存活一个月,禽流感病毒的抵抗力,对酸性环境有一定抵抗力 在有甘油存在的情况下可保持活力一年以上 射线： 裸露的病毒在直射阳光下40-48小时即可灭活 紫外线直接照射，可迅
6、速破坏其活性,为何高致病性H5N1亚型流感病毒至今仍不具有人-人有效传播能力,受体特异性不同 无人流感病毒基因节段 HA蛋白分子上重链（HA1）与轻链（HA2）间的连接肽含碱性氨基酸数目不同,禽流感流行病学,传 染 源,禽类：最主要的传染源。病毒随病禽分泌物和排泄物污染空气、水和食物等。人类因接触病禽或带病毒禽类分泌物和排泄物污染的空气、水和食物而被感染。哺乳类：虎、豹、猫、猪和人。,分离出H5N1禽流感病毒的禽类宿主,鸭、野鸭、鸡、火鸡、鹅、鹌鹑、黑头雁、斑头雁、黑头鸥、鸽、鱼鹰、麻雀，等等。,传 播 途 径,呼吸道传播 直接接触感染的家禽分泌物和排泄物 间接接触 通过受病毒污染的物品和水
7、直接接触病毒毒株,传 播 途 径,禽-人传播 环境-人传播 母-婴传播 人-人有限传播,H5N1的传播WHO,有充足证据表明主要是通过禽类传染给人 尽管可能存在人通过环境因素而感染，但这种途径非常局限 目前还没有发生人与人之间的有效传播,H5N1的传播：禽人,多数人禽流感病例在发病前和病死禽有直接接触 明确的危险因素：直接触摸病死禽 泰国 部分病例生食鸭血 越南 部分病例拔过病死天鹅的羽毛 阿塞拜疆,Areechokchai D et al. MMWR 2006;55(Suppl):3-6; WER 2006):183-8.); Gilsdorg A et al. Eurosurveillan
8、ce 2006.,H5N1的传播：环境人,H5N1可在环境中存活 含有病毒的颗粒悬浮空气中 污染的水通过口腔进入人体 直接侵袭鼻粘膜和眼结膜 手触摸了受病毒污染的物体 未经消毒鸡粪广泛用作肥料,可能有限的人与人传播,香港 1997 2名暴露于人禽流感病例的医护人员出现轻型症状（无禽类暴露，血清学证实感染H5N1） 泰国 2004 11岁女孩在医院由母亲和姑姑照顾，死亡；母亲和姑姑确诊感染H5N1，母亲死亡 越南 2005 患者传染给护士 印尼 2006 北苏门答腊省的大型家庭病例 中国 2007 江苏省青年男子发病，死亡；照顾他的父亲感染并发病,Ungchusak K et al., NEJM
9、 2005; 352(4):333-40; Bridges CB et al., JID 2000:181:344-8.,H5N1的聚集性发病,香港 1997 两名确诊病例是堂兄妹 香港 2003 一对父子被确诊（另一家庭成员死于肺炎） 2004-06家庭聚集性病例：越南、泰国、印尼、中国、土耳其、阿塞拜疆、埃及 可能的原因 共同暴露，不同的潜伏期？ 不同的暴露因素？ 先天易感？ 局限的人传人？,Chan PKS. CID 2002;34(Suppl 2):S58-S64; Peiris J, et al. Lancet 2004;363:617-619; Olsen S et al. EID
10、 2005;11:1799-1801,人 群 易 感 性,一般认为，人类对禽流感病毒并不易感。尽管任何年龄均可被感染，但在已发现的H5N1感染病例中，多数为年轻人和儿童。,高 危 人 群,从事家禽养殖业者及其同地居住的家属在发病前1周内去过家禽饲养、销售及宰杀等场所者接触禽流感病毒感染材料的实验室工作人员与禽流感患者有密切接触的人员,潜伏期和传染期,潜伏期 1周以内。 传染期 发病3周之内。人禽流感患者血清中的保护性中和抗体在感染后2周左右达高峰，抗体的高峰滴度可维持约2个月。其传染性在机体形成中和抗体之后即大大减弱。WHO建议，未经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗的患者，在发病3周后，基本无传染性
11、，但仍有待于进一步确定。,人禽流感发病机制,流感病毒经呼吸道吸入后，侵犯纤毛柱状上皮细胞，并在此复制繁殖，引起上呼吸道症状，并在上皮细胞变性坏死后排出较多量的病毒，随呼吸道分泌物排出引起传播流行。同时亦可向下侵犯气管、支气管，直至肺泡。除上皮细胞坏死脱落外，黏膜下层有出血、水肿，镜下见白细胞浸润。,肺泡有纤维蛋白渗出物，常有出血，可查见中性粒细胞及单核细胞，肺组织中易分离出流感病毒，为流感病毒肺炎的病理特点。患者在此基础上极易继发细菌性肺炎，可同时查出大量脓细胞及病原菌。当病毒在呼吸道上皮增殖时，同时产生干扰素等多种细胞因子，并与患者全身中毒症状有关，而流感很少发生病毒血症。,病 理 改 变,
12、大 体 肺 标 本,肺淤血肺实变,肺脏主要变化(原发),病变广泛且变化分布无特点 间质单核、 淋巴细胞浸润 间质水肿,亲 肺,弥漫性肺泡严重损伤（DAD）水肿, 透明膜, 纤维化, 出血 微血栓 继发性肺泡性肺炎,肺脏主要变化(伴发),继发病变早且重,淋巴结、脾脏、结外淋巴组织 淋巴细胞显著减少或消失 淋巴滤泡减少，生发中心消失 有噬血现象,淋巴造血器官和组织病变,亲 淋 巴,淋 巴 结,淋巴结结构破坏 生发中心消失 小血管增多、扩张 淋巴细胞稀疏有明显转化,结外淋巴组织改变,结肠、小肠、阑尾 淋巴滤泡减少或消失,临 床 表 现,现阶段人禽流感病例临床特点,发现晚 病情重 进展快 病死率高,急
13、性起病 高热、流涕、鼻塞、周身不适 呼吸道症状 咳嗽、咳痰、呼吸困难 流感样症状 头痛、咽痛、肌痛 消化道症状 恶心、腹痛、腹泻 精神神经症状 烦躁、谵妄,重症患者临床表现,高热不退、病情发展迅速。重症肺炎，可出现急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。肺出血、胸腔积液。全血细胞减少、多脏器功能衰竭、休克及 瑞氏（Reye）综合征等多种并发症。继发细菌感染，发生败血症。,体 征,不适、疲劳、面色潮红、结膜充血、咽部充血、扁桃体肿大 重症患者有肺部实变体征 发生病毒性肺炎时肺部有粗糙的呼吸音、干湿性罗音和胸膜渗出的表现 合并心力衰竭时，心尖部可闻及舒张期奔马律,实 验 室 检 查,血象：白细
14、胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，并有血小板降低。 部分患者多种酶学异常，如ALT、AST、CK、LDH升高。 部分患者出现蛋白尿,胸 部 影 像 学,尚未出现肺炎时，X线胸片可无异常表现。随着病程的进展，绝大部分患者出现胸部影像异常表现（合并肺炎）。,病 变 形 态,斑片状 大片状 斑片融合 肺纹理增粗模糊,病 变 密 度,从磨玻璃样密度向肺实变密度转变，病变内可见“空气支气管征”。,病 变 分 布,两肺弥漫性分布，无明显按肺叶或肺段形 态划分的特征。,早 期 表 现,胸片无异常 絮状、磨玻璃样病变 局灶性实变,重症患者胸部影像,肺内病变进展迅速，短期内病灶迅速进展
15、增大 单侧或双侧肺弥漫性浸润，呈大片状毛玻璃样影及肺实变影像，其内可见含气支气管征 病变后期为双肺弥漫性实变影 少数可合并单侧或双侧胸腔积液,影 像 变 化 速 度,病变进展速度快，从小片到大片，从上肺到全肺，从单侧到双侧，从磨玻璃密度到实变，1天或数小时内病灶即可有显著的变化。病变吸收速度 如果临床症状较轻或治疗及时，肺内病变可于14天左右吸收。部分患者肺内病变恢复较慢，并留有网状及条索状纤维化改变。,合 并 ARDS,在病变最为严重的时期如果出现两肺广泛实变影像 （白肺），表明合并ARDS。,在病变吸收过程中，影像的吸收时间迟于临床症状的改善时间，即临床表现已经明显好转，肺内仍然可见异常影
16、像（与一般的肺炎相似）。,人 禽 流 感 诊 断,结合流行病学史、临床表现和实验室检查，排除其他表现类似的疾病后，可以作出人禽流感的诊断。,流行病学接触史,发病前1周内曾到过疫点 有病死禽接触史 与被感染的禽或其分泌物、排泄物等有密切接触 与禽流感患者有密切接触 实验室从事有关禽流感病毒研究,诊 断 标 准,医学观察病例 疑似病例 临床诊断病例 确诊病例,医 学 观 察 病 例,有流行病学接触史 1周内出现流感样症状者对这类人群，医疗机构应当及时报告当地疾病预防控制机构，并进行7天医学观察。,疑 似 病 例,有流行病学接触史和临床表现 患者呼吸道分泌物或相关组织标本中甲型流感病毒M1或NP抗原检测阳性或编码它们的核酸检测阳性者,
