第13章_非营养物质代谢

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1、第13章非营养物质代谢 METABOLISM OF NONNUTRITIVE MATERIAL,第一节 肝的生物转化作用 Biotransformation in the Liver,一、体内非营养性物质有内源性和外源性两类,（一）非营养性物质定义：既不是构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其中 一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢 后及时排出体外。 （二）非营养性物质分类： 内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及 对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。 外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中 细菌作用的产物等。,二、肝是非营养物质

2、进行生物转化的主要器官,（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,I 区：肝小叶门周区 III区：肝小叶中央周区 II区：介于I区与III区之间,以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,肝细胞分带示意图 箭头表示血流方向,（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之一,肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。,肝细胞含有3个不同功能膜域（membrane domain），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接的侧域。,三、肝的生物转化作用是机体的重要保护机制

3、,生物转化的定义 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的意义 对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,生物转化的主要场所 肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。, 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,（一）肝的生物转化反应可分为两相,概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应,* 有些物质经过第

4、一相反应即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,1.第I相反应包括氧化、还原和水解反应,存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,1）细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,基本特点：,产物：羟化物或环氧化物举例：,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生 物转化过程,迄今已

5、鉴定出30余种人类编码CYP的基因。 按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可进一步分为A、B、C等亚族。 对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。,黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素,DNA-鸟嘌呤,环曲霉素与DNA的结合产物,

6、2）黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶,黄素-加单氧酶（flavin containing monooxygenase，FMO）是依赖NADPH和FAD的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。 人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是FMO3、FMO4和FMO5。其中，FMO3的活性占肝微粒体FMO总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。,黄素-加单氧酶催化机制,目 录,甲巯咪唑,三氟吡啦嗪,甲基咪唑,N-羟基三氟吡啦嗪,3）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类,存在部位：线粒体内,催化的反应：,单胺氧化酶( monoamine oxida

7、se, MAO),胺类物质,相应的醛,目 录,3,4,5-三甲氧基苯乙酸,麦斯卡林,3,4,5-三甲氧基苯乙醛,4） 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应：,CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸,CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+,ADH是乙醇代谢的调节酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红

8、、心动过速等反应的重要原因。,长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。,5）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应的主要还原酶,还原产物：相应胺类,偶氮还原酶(azoreductase) :,甲基红,邻氨基苯甲酸,N-二甲基氨基苯胺,6）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶,存在部位：肝细胞内质

9、网和胞液中,催化的反应 酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。 酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。,苯丁酸氮芥异丁酯,苯丁酸氮芥,异烟肼,异烟酸,肼,苯并芘,苯并芘-7,8-二醇,DHEP-BP,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。,2. 第相反应是结合反应,1）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结

10、合反应,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)是葡萄糖醛酸基的直接供体。,催化酶： 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),举例：,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,雌酮,2）硫酸结合也是常见的结合反应,硫酸供体: 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase ),举例:,+PAP,雌酮硫酸酯,X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP,3）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应,黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽,谷胱甘肽结合产物环氧化物,催化这类反应的酶称为谷胱甘肽S-转移酶（glu

11、tathione S-transferase, GST）。,4）某些氨基酸可以与异源物的羧基结合,5）甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),尼克酰胺,N-甲基尼克酰胺,儿茶酚,O-甲基儿茶酚,6） 酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径,异烟肼,乙酰辅酶A,乙酰异烟肼,辅酶A,磺胺,N-乙酰磺胺,四、生物转化反应具有连续性、多样性 及双重性的特点,（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是连续进行的 （二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（多样性） （三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性,五、生物转化作用受许多因素的调节和影响,(一)许多生物转化

12、的酶类是诱导酶,许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。,巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各种CYP和UGT的活性，还可引起肝肿大和增加滑面内质网的数量。,多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。,个基本类型的诱导作用：,巴比妥酸型诱导作用 ：,多环芳香烃型诱导作用：,（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性,遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或酶合成量的差异。,变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性

13、产物的增多。,（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转化作用产生影响,1人肝生物转化酶有一个发育的过程 2许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力 3老年人肝的生物转化能力仍属正常 4某些生物转化反应有性别差异 5食品对肝生物转化活性也有影响 6疾病可对肝生物转化作用产生影响,第二节 胆汁酸的代谢,Metabolism of and Bile Acids,胆汁的成分： 胆汁酸盐（bile salts）、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类,一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁,两种胆汁的百分组成和部分性质,二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸收和排泄胆固醇,胆汁酸(bile acids)的概

14、念 胆汁酸是存在于胆汁中一类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆汁酸盐 (bile salts)。,促进脂类的消化与吸收（最重要功能）,疏水侧,甘氨胆酸的立体构型,亲水侧,排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101。,胆汁酸还有许多其他生理作用,三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸,（一）初级胆汁酸在肝内生成,胆固醇是合成胆汁酸的原料。 胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的缩短核胆汁酸的结合反应。,胆固醇7-羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶,1.初级胆汁酸有两条合成途径,（二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物,熊脱氧酸,脱氧胆

15、酸,石胆酸,胆酸,脱7-羟基,鹅脱氧胆酸,脱7-羟基,鹅脱氧胆酸,脱7-羟基转变为7-羟基,（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变成结合型胆汁酸,初级胆汁酸： 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对胆汁酸的再利用,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。

16、,（一）胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备,胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid),胆汁酸池（bile acid pool）,机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g。,（二）肝细胞对胆汁酸盐的分泌是主动转运过程,肝细胞的胆小管域存在众多的转运蛋白，可对抗100倍浓度梯度，将胆盐和其他有机化合物转运到胆小管。这些转运蛋白多属于ATP结合盒(ATP-binding cassette, ABC)转运蛋白超家族。,1.胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐,2.多耐药相关蛋白2转运多价有机阴离子,胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP，ABCB11）是依赖ATP的胆盐转运蛋白。,肝细胞膜胆小管域还存在转运其他有机化合物的转运蛋白。,（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收,胆汁分泌入胆小管后，经胆总管排入十二指肠。胆盐在小肠内发挥其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，生成次级胆汁酸。98%的胆汁酸在回肠被主动重吸收，经门静脉入肝。回肠黏膜柱状上皮细胞的顶端Na+依赖的胆盐转运蛋白（apical sodium-dependent bile salt transporter, ASBT）介导此吸收过程。,