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1、第三讲 原料药质量控制及稳定性资料要求解读,目录,一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结与说明,一、前言,质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，具有法定约束力。 稳定性研究-揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品的有效期以及贮藏条件。,前言,质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质质量标准-药物研发中的“
2、质量显示器”设计控制-通盘思考、筛选优化、放大验证、确定 目标-药品及工艺过程控制-科学可行的制备工艺(GMP、SOP)有效的中间体质量控制方法重点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保 持品质,原料药质量控制体系,物料/包材控制,生产过程控制,终产品 控制,中间体控制和检测,过程控制,环境控制,工艺参数,CTD格式中的质量控制及稳定性研究,不仅是格式化的要求 与国际接轨的不仅是格式 体现了全面、系统的药品质量控制体系,二、质量控制部分,基本要求 解读与分析 问题与讨论,基本结构,CTD格式3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分
3、析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品,附件2格式10.质量研究工作的试验资料及文献资料。 11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12.样品检验报告书,3.2.S.4.1质量标准,基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架 期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。,解读与分析,放行标准与货架期标准 CTD表格式的质量标准，有别于以往的Chp格式 原料厂与制剂厂标准同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目注射剂、口服、外用晶型、粒度 SFDA审定颁布Chp格式的标准，申报时需在CDE网站电子提交,3
4、.2.S.4.1,3.2.S.4.2分析方法,基本要求质量标准中各项目的具体检测方法质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式,解读与分析,CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件。标准化规范了检验操作可靠检测结果的保障质量标准的SOP试验操作标准化理念的体现,3.2.S.4.2,问题讨论,分析方法选择的相关考虑常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。 分析方法应尽量简便、快捷、先进。 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。 注
5、意质量标准中个方法的互补性。 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则,3.2.S.4.2,3.2.S.4.3分析方法的验证,基本要求涵盖内容：方法学研究与方法学验证验证依据：相关指导原则、Chp附录结果呈现：方法、数据、表格、图谱,解读与分析,验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行性。 原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证。 可不验证：现行版Chp凡例和附录收载的常规项目，如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、pH 资料要求同制剂,3.2.S.4.3,3.2.S.4.4批检验报
6、告,基本要求 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。解读与分析目的：依据、方法重现性、工艺波动性实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报告外，还需要提供各个批次检测结果的数据汇总。检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应。样品应能够代表上市产品的质量。,3.2.S.4.5质量标准制定依据,基本要求 标准起草说明 项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限度制定的依据和合理性。产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上市产品进行的质量对比研究资料及结果。,解读与分析,从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品
7、质量。自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、晶型等研究。,3.2.S.4.5,问题与讨论1、质控项目选择的相关考虑2、标准限度确定的相关考虑3、如何实现杂质的全面控制,3.2.S.4.5,问题讨论1、质控项目选择的相关考虑,参考标准要素，设置常规研究项目。 充分考虑品种特点，结合CMC研究结果，确定针对性的质控项目。 注意与
8、药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。 关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。 跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断提升质控水平。 根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关内容。SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则ICH Q6A,3.2.S.4.5,问题讨论2、标准限度确定的相关考虑,基于对药品安全性和有效性的考虑 药典标准 相关研究资料，与原研产品的质量对比 用于毒理和临床研究用样品的试验数据 加速试验和长期试验的稳定性研究结果 生产工艺、分析方法可能波动的合理范围SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则ICH Q6A,3.2.
9、S.4.5,问题讨论3 如何实现杂质的全面控制？,3.2.S.4.5,杂质谱分析,杂质控制理念的变迁,3.2.S.4.5,杂质谱控制,杂质控制,纯度控制,第二次飞跃,第一次飞跃,杂质谱 各种杂质及总量 各种杂质可能的来源,杂质谱分析的检测手段,3.2.S.4.5,杂质,挥发性杂质,无机杂质,有机杂质,残留溶剂,其他,HS-GC,GC-MS,RP-HPLC,互补方法,梯度洗脱,不同检测器,HPCE,颜色控制,HPGPC,HPTLC,离子色谱,ICP-MS,杂质谱分析的切入点,依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能得降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售
10、的杂质情况对比研究，明确杂质异同 ,3.2.S.4.5,1、强制降解,确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径 用于检测方法的专属性验证 更好的了解药物分子内在的稳定性情况试验设计： 样品：一批 试验内容：热（高于加速试验温度10，如50、60）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等 样品状态：固体，溶液或混悬液ICH Q1A（R2）,3.2.S.4.5,强制降解,指导原则中并未明确具体的试验条件（强度、持续时间），需研究者根据药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适度的降解条件。,3.2.S.4.5,Enalapril Maleate的强制降解试验,3.2.S.4.5,2、杂质谱分析
11、甄别需要重点控制的遗传毒性杂质,毒物数据库中的警惕结构！,3.2.S.4.5,信息链接,EMA/CHMP 遗传毒性杂质限度指导原则 基本思路以“可引起遗传毒性的结构”数据库为依托。根据有机化学原理，分析、甄别API合成、纯化和贮藏过程中可能产生实际和潜在的含有相同结构单元的杂质。 按风险级别分类管理有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物参照Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法，计算“每日最大允许暴 露量”（PDE）无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物替代研究，消除杂质如无法避免，CMC控制在“合理可行的最低限量（ALARP）”评估遗传毒性杂质的决策树,3.2.S.4
12、.5,3、杂质谱分析甄别不适宜的合成路线,3.2.S.4.5,4、杂质谱分析建立针对性控制特定杂质的分析方法,某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双氮杂质B，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制（杂质对照品法，ppm水平）。从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法杂质研究中科学的思维模式,3.2.S.4.5,5、金属试剂残留量控制,Chp重金属检查法 远远不够的措施某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的PDE10g或浓度1ppm，本品采用Chp重金属检查法，限度10ppm，且专属性差，难以有效控制钯残留量。,3.2.S.4.5,信
13、息链接,EMA/CHMP 金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则 按风险级别分类管理第1类金属：具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。1A亚组：Pt、Pd1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os1C亚组：Mo、Ni、Cr、V第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn等第3类金属：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn等。 限度控制允许日接触量（permitted daily exposure,PDE）浓度限制（Concentration Limits）浓度限度（ppm）=PDE(g/天)/每日给药量（g/天）,3.2.S.4.5,EMA/CHMP 分析方法,合适的、经
14、验证的、专属性的方法金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式公认的药典方法或其他适宜的方法仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限 Chp重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。,3.2.S.4.5,3.2S.5对照品,基本要求 如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。 解读与分析 标准品、对照品药品不同研发阶段推进的基准物量值传递和溯源、保持药物物质基础的恒定。执行质量标准的实物对照，量值传递的重要载体，药品质量控制的物质要素。 赋值、定性、方法适用性确认、仪器
15、校正 检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素,标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质。由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应（不包括色谱用的内标物质）。 标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计；用于其他用途的标准物质称为对照品。 标准品、对照品的建立或变更批号时，应与国际标准品或原批号标准品、对照品对比，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。 材料均匀、性能稳定、量值准确,3.2.S.5,法规与现状,药品注册管理办法：第一百四十条 中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药 品标准物质。第五十六条 申请人在申请新药生产
16、时，应同时向中国 药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。附件2，申报资料11：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。 现状对照品(标准品)的应用前置于中检索的制备和标定研发者对标准物质的技术要求了解不多未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面。,3.2.S.5,标准物质的级别,从量值传递考虑，常把标准物质分为两个级别：一级（国际级、国家级）标准物质和二级（部门级）标准物质。 2004年WHO药品标准专家委员会提出“关于建立二级化学对照品的具体指导原则”，用于二级化学对物质的建立，作为国家或区域性组织的法定标准物质。 企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。 对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，应采用一级对照物质复检。,
