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1、硫酸异帕米星注射液 产品介绍,鼎济医药：李应志,硫酸异帕米星注射液 高效 耐酶 低耳肾毒性 氨基糖苷类抗生素的“王牌” -内酰胺类抗菌药的“同盟军” 生产企业：浙江海正药业股份有限公司 学术推广企业：河南省鼎济医药科技有限公司,药理毒理,异帕米星为庆大霉素B的1位C原子NH2的异丝氨酰基团的半合成氨基糖苷类药。与其他氨基糖苷类药相似，其抗菌作用机制是通过作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜的完整性，致使细菌细胞膜破坏，细胞死亡。本药特点是由于异丝氨酰基的存在加强了对各种氨基糖苷类药钝化酶的稳定性，对一些耐庆大霉素的菌株有抗菌活性。异帕米星对大肠杆菌、枸橼酸杆菌、克雷白杆
2、菌、肠杆菌、沙雷杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等具有较强抗菌活性。脆弱拟杆菌、嗜麦芽黄单胞菌、淋病奈瑟球菌和弧菌对本药耐药。,药动学,健康人肌内注射200mg，45min后血药浓度达11.13g/ml，约1h达血液浓度峰值。静脉滴注200mg，滴注结束时血药浓度为10.91g/ml，12h后降至低于0.3g/ml。本药稳态分布容积约为0.25L/kg。药物吸收后，在体内分布较广泛，可渗入痰液、腹腔积液、创口渗出液、脐带血和羊水中，乳汁中药物浓度在0.156g/ml以下。本药蛋白结合率很低，约以5%，清除半衰期为22.5h。本药在体内不代谢，药物主要以原形经肾随尿液排泄，肾功能不全者排泄减慢。,药
3、物相应作用,1.与第三代头孢菌素、哌拉西林、美洛西林、环丙沙星和亚胺培南合用，具有协同抗菌作用。但与头孢菌素合用时也可增加肾毒性。2.与右旋糖酐、藻酸钠等血浆代用品合用可增加肾毒性。3.与髓袢利尿药(呋塞米等)合用时可增加肾毒性和耳毒性。4.与肌松药合用可加重神经-肌肉阻滞，有致呼吸肌麻痹的危险。5.与伤寒活疫苗同用可减弱伤寒活疫菌的免疫效应，可能的机制为本药对沙门伤寒杆菌有抗菌活性。,禁忌证,对本药或其他氨基糖苷类药过敏者,不良反应,1.耳毒性：可出现前庭功能失调，耳蜗神经损害。2.肾毒性：主要损害近端肾曲管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞尿，尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减
4、退、排钾增多等。3.神经肌肉阻滞：本药具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。4.过敏反应：有皮疹、荨麻疹、药物热、粒细胞减少等过敏反应症状，偶见过敏性休克。5.肝毒性：偶有一过性肝功能异常。6.二重感染：长期用药时可致菌群失调，引起二重感染。,注意事项,1.交叉过敏:对一种氨基糖苷类药过敏者可能对其他氨基糖苷类药也过敏。2.慎用:(1)孕妇、哺乳期妇女；(2)早产儿、新生儿；(3)高度过敏性体质者；(4)严重肝病伴肾功能不全者；(5)重症肌无力和震颤麻痹者；(6)年老、体弱者。3.本药的毒性反应与其血药浓度密切相关，因此在用药过程中应进行药物浓度监测。,专家点
5、评,本品对沙雷菌属、肠杆菌科的作用比阿米卡星强2倍。对铜绿假单胞菌的作用比阿米卡星稍差。国外报道，对290例呼吸系统、泌尿系统、骨与关节、皮肤与软组织感染、外科术后患者应用本品，每天200400mg，连续37天，并与阿米卡星对照。结果本品对上述感染的有效率为90%，细菌学清除率为79%，而后者分别为85%和81%。不良反应发生率为11%16%。另一报道，对193例下呼吸道、泌尿系统、皮肤与软组织感染患者应用本品，静注每次200mg，每天12次，连续7天，并与阿米卡星对照。结果本品每天1次或每天2次给药对上述感染的有效率分别为90%和91%，细菌学清除率同为79%，而后者分别为80%和81%。医
6、学全/在线,限制氨基糖苷类临床应用的难题,耳肾毒性问题耐药菌问题,1) 开发低耳肾毒性、抗耐药的新氨基糖苷药物;2) 合理的给药方案；,新一代氨基糖苷类主要针对耐药菌和耳肾毒性,氨基糖苷类抗生素研发历史,抗钝化酶， 对耐药菌有效 耳肾毒性更低,阿贝卡星(1990),异帕米星(1988),阿米卡星 (1985),奈替米星(1985),米诺环素(1975),西索米星(1972),地贝卡星(1971),妥布霉素(1968),庆大霉素(1965),卡那霉素(1957),新霉素(1949),链霉素(1943),开发上市阿米卡星成为氨基苷类临床治疗的里程碑,2-脱氧链霉胺1-N位上引进羟基丁酰基,抗菌活性
7、增强，对耐药菌株仍敏感 耳肾毒性显著降低 抗钝化酶能力显著提高增强 自1985年全球临床大规模广泛使用,异帕米星拥有庆大霉素高抗菌活性和阿米卡星的 耐酶和低耳肾毒性双重优势,2-脱氧链霉胺1-N位上引进羟基丙酰基,抗菌活性 阿米卡星耳肾毒性 阿米卡星,阿米卡星 vs 异帕米星： 分子结构类似，但安全性更佳,阿米卡星与异帕米星分子结构式比较,阿米卡星：卡那霉素的升级版,异帕米星：最新一代氨基糖苷类抗生素,（一）异帕米星 杀菌活性与抗钝化酶评估,异帕米星对多数G- 杆菌MIC901g/mL,异帕米星对革兰氏阴性杆菌的最小杀菌浓度,（103104cfu/spot）,资料来源：日本旭化成株式会社提供,
8、异帕米星对常见G-肠杆菌抗菌活性超过80,异帕米星与三种其它氨基糖苷类体外抗菌活性比,资料来源：中国抗生素杂志 1992;17(3):179-184,导致氨基糖苷类失活的主要修饰酶,乙酰转移酶(AAC) -AAC(3) -AAC(6) 核苷转移酶(ADD) -ADD(2) -ADD(4) 磷脂酰转移酶(APH) -APH(3),乙酰转移酶(AAC)； 磷酯酰转移酶(APH)核苷转移酶(ADD)；,异帕米星对ACC(6)稳定，优于庆大霉素和阿米卡星,不同氨基糖苷类对细菌钝化酶的稳定,备注：资料来自不同作者报道; “+”被钝化，“-”不被钝化，“”部分钝化,临床检测耐药率在同类中最低,异帕米星与阿
9、米卡星等氨基糖苷类临床耐药率比,比利时13所大学附属医院住院的败血症患者的采血样本；共分离1102株致病菌，其中，大肠杆菌(44.9%)、绿脓杆菌(12.5%)、克雷伯肺炎杆菌(11.5%)、其它肠杆菌(8.8%)阿米卡星是该国家临床主要氨基糖苷药物，占全部氨基糖苷药物使用的55,资料来源：Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 44, 483-488,产ESBLs肠杆菌导致临床一线抗菌药物的失效,我国ESBL肠杆菌检出率居亚洲最高,产ESBL酶大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌监测* 1998-1999,大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,* SENTRY耐药菌
10、监测中心1998-1999期间从感染患者血液样本中分离；其中我国北京医科大学、广州市第一人民医院、中山医科大学第一附属医院参加此项研究,资料来源：Commun Dis Intell 2003;27 (Suppl.):S61S66,异帕米星对ESBL大肠杆菌显示高效杀菌活性,异帕米星,试验菌种： 19982004年日本九州地区分离出的产ESBL酶的大肠杆菌,MIC(最小抑菌浓度)测定法： NCCLS标准平板法,(资料来源：日本化疗学会杂志, 2004;52(10):556),对耐药金葡菌(MRSA)同样显示了强大抑菌作用,七种抗生素对MRSA的抑菌率(%)比较,资料来源：中国抗生素杂志 1997
11、;22(6):447-450,- 对MRSA的MIC90值同类中最低,MIC90(mg/L),资料来源：中国抗生素杂志 1997;22(6):447-450,（二）异帕米星 耳肾毒性评估,氨基糖苷类耳肾毒性的病理机制,内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取 内耳 与毛细胞核糖体RNA结合，引起mRNA错译，生成 有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死； 肾脏 与肾皮质细胞内溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质 病，导致肾小管上皮坏死、凋亡； 影响耳肾毒性的因素立体空间中自由氨基(-NH2)和自由甲胺(-NHCH3)基团的数量药物从内耳和肾脏组织清除半衰期(T1/2),异帕米星在细胞浆内的空间构向与庆大霉素完全不同,
12、膜磷脂,庆大霉素,膜磷脂,异帕米星,异帕米星空间立体结构的自由氨基和甲胺基团的数量减少； 与磷脂的亲和力降低，容易被替换，降低了肾皮质细胞溶酶体磷脂质病的 发生率；,异帕米星引起肾皮质细胞损伤、修复和凋亡程度最小,几种氨基糖苷类对肾皮质细胞损伤和凋亡的基础实验研究,对照组(n=6)：给予生理盐水 庆大霉素组(n=6)：10mg/kg 奈替米星组(n=6)：10mg/kg 异帕米星组(n=6)：10mg/kg 阿米卡星组(n=6)：40mg/kg 连续静脉滴注10天,对照组,庆大霉素,奈替米星,异帕米星,阿米卡星,资料来源：Antimicrobial Agents and Chemotherap
13、y 2000;44(3):665-675,异帕米星的耳肾组织药物蓄积同类中最低,异帕米星单次给药(1g)后的药代动力学曲线,异帕米星 T1/2 = 34hrs 阿米卡星 T1/2 = 42.7hrs 庆大霉素 T1/2 = 96hrs 妥布霉素 T1/2 = 96hrs 奈替米星 T1/2 = 106hrs,资料来源： Clinical Pharmacokinetics 2000;38(3):205-223Antimicrob. Agents Chemother 1999;43(3):503-509Clin Pharmacol Therapy 1983;34:644-650Antimicrob
14、. Agents Chemother 1987;31:605-609,临床推荐剂量下肾损伤发生率最低,各种氨基糖苷药物在临床推荐治疗剂量下肾功能受损的发生率(%),G与A比较：P=0.00002； G与T比较：P=0.34； G与N比较：P=0.0009； T与A比较：P=0.002； T与N比较：P=0.007； A与N比较：P=0.55； I 与A比较：P0.05； I 与N比较：P0.5mg/dl，或血肌酐44mol/L),资料来源：Journal of Chemotherapy 1995;7:87-94,异帕米星的耳毒性发生率最低,耳蜗毒性阿米卡星（13.9%）庆大霉素（8.3%）妥布
15、霉素 （6.1%）奈替米星（2.4%）异帕米星（0.1%）； 前庭功能损害庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星（3.2%3.7%）异帕米星 （0.1%）,(资料来源：向继洲 药理学 2002 版),耳肾毒性影响因素 及临床应用注意事项,异帕米星的PAE时间在同类中最长,各种氨基糖苷类的抗生素后效应(PAE)时间,资料来源：J. Antimicrob. Chemother. 1991;27(suppl C):29-40J. Antimicrob. Chemother. 1993;31(suppl D):149-158Journal of Drug Development 1988;1(suppl 3):7-15,推荐异帕米星一日一次给药，减少耳肾毒性发生率,异帕米星与阿米卡星每日不同给药方案的肾损伤发生率比较,a P=0.03; 相对危险性(RR)=1.71, 95%可行区间：1.07-2.74； b P=0.01; 相对危险性(RR)=0.57, 95%可行区间：0.28-1.14； c P=0.05;相对危险性(RR)=2.70, 95%可行区间：1.24-5.90；,
