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1、糖尿病治疗药物分类及进展,什么是 糖尿病,由于胰岛素分泌不足、或肌体对胰岛素不敏感，以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合症。 可表现为三多一少和乏力等。然而，相当多的年龄较大的病人可无症状。随着糖尿病得病时间延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织、器官的慢性损害及急性并发症。,糖尿病的常见危险因素,糖尿病家族史 肥胖 年龄 妊娠糖尿病危险因素：除以上外，还有年龄过30岁；有异常产史，如胎死宫内、产巨大儿史（出生体重4Kg）等,1) 胰岛素（分泌）缺陷,糖尿病两大发病机理,2) 胰岛素（效应）抵抗,胰腺,周围组织,胰岛素不断研发进步的趋势,动物胰岛素与人胰岛素的
2、区别,基因重组人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少1530安全，不具有动物传媒感染的危险性,人胰岛素制剂分类,根据起始、持续作用时间分类 短效：中性可溶性胰岛素（瓶装、笔芯）（诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R） 中效：鱼精蛋白锌胰岛素（瓶装、笔芯）（诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N） 预混：30R（瓶装、笔芯）（诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R- 30短效与70中效的 混合液） 50R（笔芯）（诺和灵50R-50短效与50中效的混合液）,瓶装和笔芯的区别：,符合生理需要的胰岛素
3、治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础餐时胰岛素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,胰岛素 水 平 (mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,人胰岛素临床应用中的局限性,
4、胰岛素类似物,对人胰岛素的个别基因进行修饰就得到胰岛素类似物,胰岛素类似物制剂分类：,速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素（诺和锐、优泌乐） 长效：甘精胰岛素（来得时） 预混：预混门冬胰岛素（诺和锐30）(30门冬胰岛素与70精蛋白结合结晶门冬胰岛素混合液)预混赖脯胰岛素（优泌乐25）(25赖脯胰岛素与75精蛋白结合结晶赖脯胰岛素混合液),根据起始时间和作用持续时间分类,权威指南推荐的血糖控制目标,1.中国糖尿病防治指南 2004. 2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes2007 3. IDF We
5、st Pacific. Type 2 diabetes: practical targets and treatments, Fourth edition.,各权威指南均明确了以“空腹血糖，餐后血糖和A1C”作为血糖控制目标,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,时间 (h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,24,血浆 葡萄糖 (mg/dL),糖尿病 (未治疗),正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆 葡萄糖 (mmol/L),空腹血糖升高 餐后血糖在高的空腹血糖基础上叠加：
6、“水涨船高”,与2型糖尿病患者相比， 对照组24小时血糖谱 (P0.001).,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,降低空腹血糖： 餐后血糖的绝对值随空腹血糖的降低而下降：“水落船低”,200,100,时间(h),400,300,0,6,6,10,14,18,22,2,糖尿病 (治疗后),正常,进餐,进餐,进餐,血浆 葡萄糖 (mg/dL),20,15,10,5,0,血浆 葡萄糖 (mmol/L),Yki-jarvinen H et al.the LANMET study. Diabetologia.2006;49(3)44
7、2-51,实现达标A1C7%, 控制空腹血糖5.6mmol/L至关重要,降低HbA1C，减少并发症,Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.,治疗糖尿病，首先控制空腹血糖,“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”美国糖尿病学会（ADA）及欧洲糖尿病学会（EASD）2006年共识首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1C未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗 2007ADA指南,治疗糖尿病,首先控制空腹血糖,各种胰岛素制剂药代学特点,皮下注射后的时间（小时）,= 观察期终点,葡萄糖输注率,(mg/kg/min),3
8、0,20,10,NPH (n=20),来得时 唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素,Lepore M, et al. Diabetes, 2000,49:2142-2148,葡萄糖钳夹试验(24h),6,5,4,3,2,1,0,0,来得时: 注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用， 模拟生理性基础胰岛素的分泌,甘精胰岛素（来得时）的优势,Kate McKeage et al. Drugs 2001;61(11)1599-1624,来得时（甘精胰岛素）的结构,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics
9、. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B链的C端加了两个精氨酸 因此称为“甘精胰岛素”,第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物,来得时的作用机制,来得时注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时,澄清溶液（pH 4.0） 在皮下组织（pH 7.4）形成来得时微细沉淀 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放 缓慢作用,持续释放的机制1,来得时 （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时 缓慢释放,血液中胰岛素,1.Mc
10、Keage K, Goa KL. Drugs. 2001;61(11):1599-624.,来得时 最符合指南推荐的基础胰岛素,中国糖尿病防治指南认可： 甘精胰岛素是唯一平稳无峰、作用时间长达24小时的胰岛素1 IDF2005全球2型糖尿病指南推荐：在口服降糖药不能有效控制血糖情况下，应该尽早启用基础胰岛素（如甘精胰岛素）的治疗2,1、 中国糖尿病防治指南 2004.2、IDF West Pacific. Type 2 diabetes: practical targets and treatments, Fourth edition,Treat To Target,2DM OADs n=75
11、6 HbA1C 7.5%-10%,继续 OADs+睡前NPH (n=389),继续 OADs+睡前来得时 (n=367),24周治疗,目标 FPG: 100 mg/dl (5.5 mmol/l),Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.,A1C7% 58%,低血糖发生率 13.9%,GSCI1 4.17,GSCI1/GSCI2 1.29,GSCI （血糖安全达标指数）=HbA1c达标率/低血糖危险性,A1C7% 57.3%,低血糖发生率 17.1%,GSCI2 3.24,更多患者“安全达标” “治疗达标”研究 The treat-to-
12、target trial,Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.,“安全达标” ：即终点时的HbA1C7%，且没有证实的夜间低血糖。,20,25,30,35,26.7%,患者(%),NPH,+25%,甘精胰岛素,n=756,-1%,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,甘精胰岛素,NPH,平均 A1C(%),6.5%,7.5%,血糖控制更佳 “治疗达标”研究,Riddle M et al. Presented at: American Association of Clinical Endocrinologists
13、13th Annual Meetingand Clinical Congress; April 28-May 2, 2004; Boston, Mass.,n=756,相同的低血糖发生率（3次/患者-年；每4个月发生1次）,LAPTOP,2DM OADs* n=364 HbA1C 7.5%-10.5%,预混人胰岛素70/30 bid (n=187),继续 OADs+每日一次来得时 (n=177),24周治疗,目标 FPG: 100 mg/dl (5.5 mmol/l),A1C7% 49.4%,低血糖事件数 4.07事件/患者年,GSCI1 12.1,GSCI1/GSCI2 3.07,A1C7%
14、 39%,低血糖事件数 9.87事件/患者年,GSCI2 3.95,Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9,GSCI （血糖安全达标指数）=HbA1c达标率/低血糖危险性,Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9,45%,29%,0,10,20,30,40,50,甘精胰岛素+OAD,患者(%),预混胰岛素,更多患者“安全达标” LAPTOP研究,+55%,“安全达标” ：即终点时的HbA1C7%，且没有证实的夜间低血糖。,n=364,LANMET,磺脲类和/或二甲双胍 （90
15、%二者合用）HbA1C 8% n=110,36周治疗,目标 FPG: 100 mg/dl (5.5 mmol/l),A1C7% 50%,低血糖事件数 4.1事件/患者年,GSCI1 12.2,GSCI1/GSCI2 2.2,A1C7% 49%,低血糖事件数 9.0事件/患者年,GSCI2 5.6,Diabetologia (2006) 49: 442451,来得时+二甲双胍 (n=61),NPH+二甲双胍 (n=49),GSCI （血糖安全达标指数）=HbA1c达标率/低血糖危险性,甘精胰岛素,显著减少低血糖事件 LANMET 研究,NPH,胰岛素剂量 (U/d),体重的增加 (kg),症状性低血糖 (事件/患者-年),
