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1、我国药品GMP 基本要求,药品认证中心 陈燕 2008年8月,与GMP有关的几个概念 药品GMP发展简要回顾 GMP基本要求,什么是质量,定义（ISO8402 2.1）反映实体满足明确和隐含需要的能力的特性总和,实体可以是： a. 某项活动或过程； b. 某个产品（产品包括硬件、软件、流程性材料及服务）； c. 某个组织、体系或人； d. 或者是它们的任何组合。,药品质量,上世纪90年代前，我国药品质量的内涵是使抽样检验符合注册标准。 药品GMP实施后，药品质量： 符合性 适用性 持续性 稳定性 研发、生产、经营到对病人的使用环节均应有效管理方可保证药品质量。,质量保证QA,国际上，QA是一个
2、广义的概念，它包括影响产品质量的所有单个或综合因素。质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的有组织、有计划的全部活动的总和。除生产环节GMP外， QA还包括其它如GLP/GCP/GDP。 质量保证体系是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。 建立全面有效的质量保证体系，以避免生产及其它环节上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、企业和员工免受经济损失及法律责任。,QC,QA,GLP/GCP/GDP.,GMP,质量保证基本原则,药品质量、安全性、有效性源于设计QbD，并运用到产品生产中基于科学和风险管理 完善的行之有效的质量管理体系 药品质量不能依赖于检查（审计）
3、或成品检验 从物料的购进到成品包括生产过程每个工序均应有效控制以确保成品符合其设定的标准,质量保证基本原则,药品生产企业必须承担药品的质量责任，确保其符合预定的用途，符合产品上市许可的要求，并不让患者承担安全、质量和疗效的风险。 要求企业内部各部门不同层次的人员、从研发到生产、供应商和经销商共同参与并承担各自的义务。,GMP-质量保证的一部分,确保企业始终按照注册批准工艺要求,持续稳定地进行药品生产和质量控制，生产出符合其预定用途和质量标准产品。 主要目的是为了降低药品生产过程中所固有的风险，污染和交叉污染（特别是意外的污染物造成的交叉污染）、混淆和差错，如药品容器上贴错标签。 GMP最大的挑
4、战 人始终如一持续稳定,QC,是GMP的一部分，涉及取样、质量标准、检验以及文件系统和产品的放行程序等，质量控制旨在确保所有必要的检验都已完成，而且所有物料或产品只有经认定其质量符合要求后方可发放使用或发放上市。 成品放行的重要依据之一。 QC只是确保检验样品符合标准，不能检验所有物料和成品，检验过的样品是不能投料使用和上市的生产环节持续符合GMP的重要性。,药品质量系统（PQS),国际GMP发展,世界第一部GMPUSGMP 1963年诞生 1969年世界卫生组织（WHO）建议各成员国施行药品GMP制度至今 USCGMP/EUGMP,融入新的质量管理概念如质量风险管理,我国药品GMP发展回顾,
5、中华人民共和国药品管理法1984年9月药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的药品生产质量管 理规范的要求，制定和执行保证药品质量的规章和卫生要求。 中华人民共和国药品管理法实施办法1989年颁布 “第二十六条：国家推行药品生产质量管理规范。国务院卫生行政部门制定药品生产质量管理规范并监督执行，药品国务院卫生行政部门制定药品生产质量管理规范并监督执行，药品生产经营主管部门可以根据药品生产质量管理规范的要求，制定实施规划，指导药品生产质量管理规范的逐步实施。 第二十七条：新建药品生产企业和现有药品生产企业的扩建、改建部分必须符合药品生产质量管理规范的要求，制订和执行保证药品质量的规章制度和卫
6、生要求，并逐步有计划地达到药品生产质量管理规范的要求。”,我国药品GMP发展回顾,我国第一部具有法律地位药品GMP1988年，卫生部颁布药品生产质量管理规范,我国药品生产监管进程中的里程碑。以WHO的GMP为基础 1992年，卫生部第27号令颁布药品生产质量管理规范（1992年修订） 1999年6月18日，国家药监局第9号令发布药品生产质量管理规范（1998年修订） 1999年6月19日，国家药监局印发药品生产质量管理规范（1998年修订）附录,我国药品GMP法规框架,中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品生产监督管理办法 中国药典 药品生产质量管理规范及附录 药品G
7、MP认证管理办法国家食品药品监督管理局的有关规定,监督实施GMP依据,现行药品管理法 第九条 药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。 第六十八条 药品监督管理部门应当按照规定，依据药品生产质量管理规范对经其认证合格的药品生产企业进行认证后的跟踪检查。 药品管理法实施条例条例 二级认证 新开办企业、新增剂型或车间 药品生产监督管理办法 （14号令） 第三十九条 国家食品药品监督管理局可以直接对药品生产企业进行监督检查，并对省、自治区、直辖市
8、（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及其认证通过的生产企业药品生产质量管理规范的实施及认证情况进行监督和抽查。,法律责任,现行药品管理法 第九十四条 药品监督管理部门违反本法规定，有下列行为之一的，由其上级主管机关或者监察机关责令收回违法发给的证书、撤销药品批准证明文件，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任： （一）对不符合药品生产质量管理规范的企业发给符合有关规范的认证证书的，或者对取得认证证书的企业未按照规定履行跟踪检查的职责，对不符合认证条件的企业未依法责令其改正或者撤销其认证证书的； 药品生产监督管理办法 （14号令） 第五十五条 经监
9、督检查（包括跟踪检查、监督抽查），认定药品生产企业达不到药品生产质量管理规范评定标准的，原认证机关应当根据检查结果作出收回其药品生产质量管理规范认证证书的处理决定。,98版GMP构架,通则部分 附录,通则,第一章 总则 第二章 机构与人员 第三章 厂房与设施 第四章 设备 第五章 物料 第六章 卫生 第七章 验证 第八章 文件,第九章 生产管理 第十章 质量管理 第十一章 产品销售 与收回 第十二章 投诉与不良反应报告 第十三章 自检 第十四章 附则,附录,总则 无菌药品 非无菌药品 原料药 生物制品,放射性药品 中药制剂 医用气体 中药饮片,药品GMP检查评定标准,共259条,关键项目加*9
10、2,一般项目167 制定依据:规范及附录、对产品质量的风险，有些条款即是药品法的原意，如：*6601*6602 第十条 药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。 现场检查切忌呆板的套条款，检查思路应体现连贯性、系统性和可追溯性，对缺陷情况应分析其对质量管理体系以及产品质量本身带来风险的程度。 注重对企业质量管理体系运行情况评估。 落脚点：始终在符合GMP条件下生产，确保产品质量安全有效。 在检查过程中,企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的,按严重缺陷处理,检查组应调查取证并详细
11、记录。,第一章 总则,药品GMP的制定依据中华人民共和国药品管理法 适用范围制剂、原料药,第二章 机构与人员,基本要求,完善的生产和质量管理机构，职责明确，质量管理应延伸到与产品质量有关的各个部门。 从事管理和各项操作人员：数量足够，资质符合。 人员训练有素：必要的、有效的、持续的培训。 职责：所有人员理解明确自己的职责，生产涉及的所有人员（直接、间接）都应对质量负责 熟悉与其职责相关的GMP原则以及存在的风险。以上因素是企业建立并保持良好的质量保证系统，有效执行GMP，确保产品质量、安全有效的根本前提。,关键人员,关键人员 企业管理层企业质量方针政策，GMP推行和有效实施的坚强后盾：人、物、
12、财 生产和质量管理部门负责人 被授权从事批记录审核，物料、产品放行人员 生产部门和质量管理部门负责人不得兼任。 主管生产和质量的企业负责人应在省级药品监督管理部门备案。,关键人员资历要求,具有大专以上学历，相应的专业知识 一定年限的相关工作经历和实践经验，有能力对生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。,其他部门人员,工程部门 仓储、采购部门 支持、协作重要性,生产管理负责人职责,确保药品按SOP生产、贮存，以保证药品质量 批准与生产操作相关的各种工艺规程并确保执行 确保生产记录经指定人员审核并签名后,送交质量管理部门 确保生产厂房和设备的维护,运行状态良好 确保各项验证/校验工作完成
13、 确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。,质量管理负责人职责（1）,审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品； 评价各种批记录； 确保完成所有必要的检验； 批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程； 审核和批准所有与质量有关的变更； 确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理； 批准并监督委托检验； 检查实验室和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；,质量管理负责人职责（2）,确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告； 确保完成自检； 批准物料供应商名单并监督； 确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理
14、； 确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据； 确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。,共同的质量职责,批准和修订书面规程和文件； 监控生产环境； 监控厂区卫生； 确保完成生产工艺验证； 制定培训计划，确保所有与产品质量有关人员都已经过必要的培训； 批准和监督受托生产企业； 确定和监控物料和产品的贮存条件； 保存记录； 监控GMP执行状况；,部分企业在人员方面的特殊要求,专业要求：生物制品、中药、原料药 特殊培训，如安全防护（尤其是生物安全）培训。对在洁净区工作或从事进入高生物活性、强毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的区域生产操作和质量检验人
15、员应经相应专业的技术培训。 生物制品、血液制品接种疫苗,培 训,人员结构是否稳定 培训计划： 是否制定？新老员工、不同部门 内容（结合质量管理目标和需求进行培训）：法规、文件、变更（设备、仪器、SOP） 培训计划年终回顾落实情况 ？未落实的培训原因以及纠偏措施 培训考核,本章小结,药品生产和质量管理的组织机构对药品生产全过程受控至关重要； 适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素； 人员的职责必须以文件明确规定； 培训是实施药品GMP的重要环节。,第三章 厂房与设施,生产环境对产品质量至关重要,照度光敏产品 温湿度冷链产品 空气流动污染和交叉污染 微生物污染无菌产品，致命 微粒污染注射
16、剂不允许以上因素处理不好，会导致：产品降解、污 染、报废，甚至出现质量事故。,原 则,选址、设计、建造、改造和维护必须确保符合药品生产要求。 最大限度降低发生差错的风险 便于清洁、操作和维护 避免灰尘积聚。 消除对药品质量产生不良影响,厂 区,厂房周边环境。 生产、行政、生活辅助区布局合理。 相邻厂房的设置，如原料与制剂、中药前处理及脏器组织处理与制剂、有特殊要求的厂房。 危险品库、实验动物房的位置。 污染源如锅炉房的位置、煤堆、煤渣的放置、垃圾存放，明沟处理、闲置物资堆放等。 环境整洁，地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施。,厂房与设施,按产品生产工艺流程及产品特性进行合理布局和空气净化。 足够的生产操作空间 生产流程各工序顺畅衔接 空气净化洁净度级别符合药品GMP要求。 人流、物流；人净、物净设施 物料中转贮存区应有足够的空间，标识明确、有序地存放设备和物料，避免不同药品或物料混淆，避免交叉污染，避免差错容易出现差错的环节。,
