有机磷中毒的诊断与治疗

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1、急性有机磷中毒中南医院急救中心 许喜泳（Acute Organophosphoras Poisining ，AOPP）,1,概述,有机磷杀虫药中毒是我国最常见的急性农药中毒。每年有57万人中毒，各地由于对有机磷杀虫药中毒诊断、治疗方案、条件的不同，救治成功率差异很大，其死亡率平均为10%。,2,有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首 在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6% 国外经验表明,推广急性有机磷农药中毒标准化及规范化治疗是降低死亡率的重要措施,概述,3,有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性有蒜味 难溶于水，不易溶于多种有机溶剂 在碱性条件下易分解失

2、效 较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收,有机磷杀虫剂理化特性,4,剧毒类 （LD5010mg/kg）中度毒类 （LD50 在1001000mg/kg）,高毒类 （LD50在10100mg/kg）低毒类 （LD50 在10005000mg/kg）,甲拌磷（3911）,内吸磷（1059）,对硫磷（1605）,毒鼠磷,常见有机磷杀虫剂分类,5,有机磷农药中毒特点,毒性大，发病迅猛有多种中毒途经中毒后的诊断必须迅速、准确抢救必须及时,6,中毒途径及特点,呼吸道吸收快，首先出现眼和呼吸道症状 消化道吸收 快，首先出现胃肠道症状 皮肤、粘膜吸收 慢，首先出现局部肌颤和出汗,7,迅速分布全身各脏器以肝浓

3、度最高其次为肾、肺、脾肌肉和脑最少,主要在肝内代谢进行生物转化,主要经胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜吸收,氧化后毒性反而增强,吸收后612小时血中浓度达高峰,通过肾由尿排泄,48小时后完全排出体外,毒物的吸收和代谢,8,有机磷杀虫药+ 磷酰化胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱 蓄积 胆碱能神经先兴奋后抑制,毒蕈碱样症状、M样症状,烟碱样症状、N样症状,中枢神经系统症状,降解受阻,中毒机制,9,中毒机制,乙酰胆碱蓄积，胆碱能受体受到持续冲动,抑制乙酰胆碱酯酶的活性,毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状,因昏迷和呼吸衰竭而死亡,10,临床表现,急性胆碱能危象：毒蕈碱样症状（muscarinic sympto

4、ms)烟碱样症状 (nicotinic symptoms)中枢神经系统症状 中间型综合征（intermediate syndrome) 迟发性神经病(delayed polyneuropathy),11,毒蕈碱样症状,副交感神经末梢兴奋：平滑肌痉挛和外分泌腺分泌增强临床表现：多汗、流涎、口吐白沫、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、流泪、流涕 、视物模糊、瞳孔缩小、心率减慢、咳嗽、气急、呼吸道分泌物增多、支气管痉挛、两肺湿性罗音、严重者发生肺水肿或呼吸衰竭死亡,12,烟碱样症状,乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢）全身肌肉强直性痉挛全身性紧束和压迫

5、感肌力减退瘫痪呼吸肌麻痹 呼吸衰竭乙酰胆碱刺激交感节后纤维释放儿茶酚胺血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常,13,中枢神经系统症状,受乙酰胆碱刺激后：出现头昏、头痛、疲乏、共济失调、烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷等,14,中间综合征,时间：中毒后24-96H 原因：1.Ach受体过度兴奋而失活，神经肌肉接头持续去极化12.氧化应激反应2 表现：颅神经麻痹/颈曲肌/四肢近端肌肉/呼吸肌受累，常发生呼吸衰竭，病死率60%1,15,1Karalliede L, Baker D, Marris TC. Organophosphate-induced intermidiate syndrome: aeti

6、ology and relationships with myopathy.Toxied Rev, 2006, 25(1): 114. 2soltaninejad K, Abdollahi M. Current opinion on the science od organophosphate pesticides and toxic stress: a systematic review. Med Sci Monit, 2009,15(3):75-90.,迟发性神经病变,时间：614d，可达8w 原因：1.神经病靶酯酶老化1-轴索变性坏死/脱髓鞘2.钙稳态失调2-肌麻痹 表现：四肢对称性弛缓

7、性瘫痪，N系统检查异常,16,1Johnson MK. Organophosphates and delayed neuropathy: is NTE alive and well?Toxicol Appl Pharmacol,1990,102: 385-99. 2 Zhao XL, Zhu ZP, Zhang TL. Tri-ortho-cresyl phosphate(TOCP） decreases the levels of cytoskeletal proteins in hen sciatic nerve. Toxicol Lett, 2004, 152: 139-147,在症状好转

8、数日后突然重新出现急性中毒症状 1.毒物的再吸收 乐果经肝酶代谢为氧化乐果，毒性显著增大，随胆汁储存在胆管，后排入小肠再吸收；某些毒物贮于特定组织内缓慢释放吸收 2.缓解期阿托品减量过快或过早停用阿托品相对不足（大量含辅酶A类药物输入，增加乙酰胆碱合成）,中毒后反跳,17,过敏性皮炎局部刺激症状,局部损害,18,全血胆碱脂酶活力测定（ChE）（正常值100%）毒物分析：呕吐物、首次洗胃液尿中有机磷代谢产物的测定,实验室检查,19,诊断,确切的有机磷农药接触史 重要依据 典型的症状和体征特异性：瞳孔缩小、大汗流涎、肌肉颤动非特异性：消化道症状、呼吸困难、意识障碍 （如前三项中任意两项同时发生，加

9、入后三项中任一项伴发，应考虑有机磷农药中毒） 化验 全血ChE活力测定 阿托品试验,20,病情分度 正常人血胆碱酰酶活力估计为100%,目的-决定解毒剂的首次剂量 轻度中毒：以M样症状为主，ChE活性70%50% 中度中毒：M样症状加重，出现N样症状，ChE活性50%30% 重度中毒：除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，ChE活性30%,21,鉴别诊断,除与急性胃肠炎、中暑、脑炎等疾病鉴别外，还应与其他杀虫剂中毒鉴别： 1.除虫菊酯类杀虫剂中毒：以呼出气味、胃液无蒜臭味；chE活力正常。 2.杀虫脒中毒：嗜睡、发绀、出血性膀胱炎为特征；无瞳孔缩小、大汗流涎等表现，chE活力

10、正常。,22,治疗,23,清除毒物、防止继续吸收：脱离中毒现场，脱去污染衣物，污染部位彻底清洗，口服中毒者立即催吐洗胃。,催吐,先饮温水300-500ml 刺激咽后壁诱吐 药物吐根糖浆口服 催吐应反复进行，以胃内容物完全排空为止 昏迷、惊厥状态暂缓进行,24,彻底洗胃,彻底清除胃内毒物是抢救本病非常重要的环节。应采取“反复洗胃、持续引流”的原则。首次洗胃量以2000030000ml为宜，后每24小时洗胃1次，量为5000ml。昏迷的病人洗胃前应先气管插管。 注意： 洗胃时，2NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏） 1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大

11、的对氧磷或马拉氧磷）,25,导泻,洗胃后常规注入硫酸钠20 40g 或注入20%甘露醇250ml 亦可用50%硫酸镁 中药：大黄具有清热解毒，通俯泄浊 有中枢抑制、昏迷、呼吸抑制者，不用硫酸镁,26,特效解毒剂的应用早期足量地应用胆碱酯酶复能剂及适量的抗胆碱药，应作为急救治疗的基础原则。,27,胆碱酯酶复能剂,首次给药应在中毒后2小时内“黄金时间”达到有效的治疗浓度而不引起毒副作用。 常用的有碘解磷定、氯磷定、双复磷、氯解磷定（作为复能剂的首选） 使用的原则是早期、足量、足疗程,28,氯解磷定,29,WHO推荐首剂负荷量 30mg/kg，8mg/（kg.h）静脉维持 直至N样症状消失,国内推荐

12、,孟新科.急危重症实战攻略.2010.P172,抗胆碱药的应用,外周抗胆碱药: 阿托品 山莨菪碱 中枢性抗胆碱药: 东莨菪碱 苯那辛等 新的抗胆碱药: 长托宁，对中枢MR、NR和外周MR均有作用,30,阿托品,是目前最常用的抗胆碱药 阻断乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统毒蕈碱受体作用 应用的原则是：早期、适量、迅速达到“阿托品化”,31,阿托品规范化治疗表,“阿托品化”指标： 口干皮肤干心率在90100次/分,32,长托宁,主要作用与M1、M3受体亚型 对心脏M2受体直接作用不明显 作用中枢M1受体和调控其它递质的释放 解除小血管痉挛，扩张血管，降低外周阻力及改善微循环,33,长托宁,作用比

13、阿托品强 毒副作用小 无加快心率的副作用,34,长托宁给药方法,35,“长托宁化”指标 口干、皮肤干燥、肺部啰音减少或消失 不能以心跳加快来判断 长托宁抗胆碱作用强，持续作用时间长，用药不宜频繁,应以推荐方案为参考,目前主要应用的技术有：急诊血液灌流 急诊持续血液净化 血浆置换等,急诊血液净化治疗,36,急诊血液净化治疗,有机磷具有较高的脂溶性 以碳肾为吸附剂对有机磷有较高清除率 灌流时同时吸附解毒药，应注意继续应用 灌流后应及时调整解毒药用量,37,38,急诊血液净化治疗,血液灌流应注意 :早期生命体征稳定，严密观察 变化烦躁患者可用地西泮1020mg静注抗凝技术 注意一些少见并发症发生和处

14、理,AOPP的主要死因,肺水肿 呼吸肌麻痹 呼吸中枢衰竭 急性脑水肿 中毒性心肌炎 心脏停搏,39,对症治疗,维持正常心肺功能 保持呼吸道通畅 吸氧，必要时气管插管 心律失常抗心律失常,肺水肿、脑水肿者，脱水治疗 休克者用升压药 维持水电解质、酸碱平衡,40,中间综合征的治疗,多发生在重度中毒者 早期胆碱酯酶复能剂用量不足 及早机械通气治疗 同时给予突击量氯解磷定：1.0，im qh x 3；后q2hx3 ；之后q4h至24h。24h后q4-6h x 3-7d,41,迟发性神经病变的治疗,早期应用糖皮质激素 营养神经药、能量、谷氨酸、胞二磷胆碱等 理疗、体疗、功能锻炼,42,胆碱酯酶复能剂应用

15、?反对：神经靶酯酶（NTE）已老化，应用胆碱酯酶复能剂无益于NTE活性恢复支持：胆碱酯酶复能剂可部分恢复NTE的活性，且应与阿托品、甲强龙联合早期应用，其中阿托品可延缓NTE老化，甲强龙可抗炎性反应，动物实验表明三者联合可延缓病变进展及改善症状,并已广泛用于人体1,2,迟发性神经病变的治疗,43,1Milan Jokanovic, et al. Organophosphate Induced Delayed Polyneuropathy. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2002,1(6):593-602. 2Jokanovi M, et al. Organophosphate induced delayed polyneuropathy in man: an overview.Clin Neurol Neurosurg, 2011,113(1):7-10.,有机磷中毒急救流程,Page 45,谢谢,谢谢,