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1、CTD格式申报资料中原料药及制剂的稳定性案例分析,主讲人：程 帆 2013年6月,CTD格式申报资料中原料药及制剂的稳定性案例分析,一、原料药稳定性案例分析 二、制剂稳定性案例分析 三、稳定性研究技术要求,一、原料药稳定性案例分析,1、基本要求 稳定性研究是原料药质量控制研究的重要组成部分，是通过设计一系列试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。 按照稳定性指导原则的要求进行相关的研究工作。重点考察实验设计的合理性，样品是否具有代表性，结论是否科学、合理，贮藏条件、有效期的依据是否充分。,原料稳定性案例,2、案例分析 3.3.S.6 包装材料和容器 3.3.S.7 稳定性 3.3.S.7.1 稳定
2、性总结 3.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.3.S.7.3 稳定性数据,原料稳定性案例,3.3.S.6 包装材料和容器（申报资料p538-541） 申报资料： 评价：本品采用的内包材为药用聚乙烯膜/袋，外套复合膜袋，再置于铝听内，均为原料药常用的包装材料。 影响因素试验结果显示本品无需特殊包装，加速和长期试验结果显示了以上包装的可行性。 包材来源合法：包材的供应商、注册证和质量标准。,原料稳定性案例,3.3.S.6 包装材料和容器 技术要求：包装材料选择的依据是否充分，是否为常用包材。 包材来源：是否提供了供应商、注册证、质量标准等信息。 关注包材选择的合理性。,原料稳定性案
3、例,3.3.S.7 稳定性（申报资料p542-557） 评价： 样品信息：比较全面，明确了批号、批量、生产日期、生产地点、批次类型(是否为商业批次或放大批次)、包装。 稳定性研究均采用商业批次样品，符合要求。,原料稳定性案例,3.3.S.7 稳定性 试验设计：按照指导原则的要求，试验设计比较全面，进行了4500LX光照、60高温、90%RH高湿放置10天的影响因素试验，40 /75%RH加速试验6个月和25 /60%RH长期试验6个月，研究内容全面。 HPLC图符合要求。 稳定性承诺和方案：可以接受。,原料稳定性案例,3.3.S.7 稳定性 结论：根据稳定性研究结果确定贮藏条件及有效期。 贮藏
4、条件：影响因素试验结果表明本品较稳定，确定贮藏条件为密封保存，与已批同品种一致；确定采用药用聚乙烯膜/袋包装，为原料药常用包装。 有效期：要求24个月的有效期。,原料稳定性案例,3.3.S.7 稳定性 存在问题： 1、考察指标中未包括晶型方面的指标，需结合质量研究进一步确定是否合理。 2、本品加速和长期试验中总杂质测定结果下降明显，数据如下，应研究分析原因给予合理解释。 3、有效期：目前公提供6个月长期留样试验数据，尚不支持其申请的24个月有效期，应补充提供后续稳定性研究数据并关注总杂质的变化情况。,原料稳定性案例,3.3.S.7 稳定性 技术要求：按照“化学药物（原料和制剂）稳定性研究技术指
5、导原则”，关注稳定性研究内容是否全面，各项研究的试验条件是否合理，考察指标是否全面，研究用样品的生产规模情况，是否具有代表性。 稳定性研究结果：是否提供了具体的检测数据，各项考察指标是否稳定及变化情况，是否对试验结果和数据进行了合理的分析。HPLC图谱是否规范、符合要求。 确定的内包材、贮藏条件、有效期是否合理。,原料稳定性案例,3、小结： 原料药稳定性是基于对原料药及其生产工艺的系统研究，通过设计试验获得原料药质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方 、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。,1、前言 制剂稳定性研究
6、目的 试验设计 结果的分析评估,二、制剂稳定性案例分析 和技术要求,研究目的 基于对原料药特性及制剂处方工艺的研究和理解 通过设计试验获得制剂质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光照等）影响下随时间变化规律 为包装、贮藏条件和有效期的确定提供支持信息,试验设计 通过设计一系列试验揭示制剂的稳定性特性 通常包括：强制条件试验加速试验（中间试验）长期试验开启后稳定性试验等,结果的分析评估 因稳定性试验样品批次间数据的变异会影响生产产品在有效期内符合质量标准的把握度 故应根据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估,如稳定性数据显示降解与批次间变异均非常小 从数据上即可明显看
7、出拟定的有效期是合理的 则不必进行统计分析如数据显示制剂有降解，且批次间有一定的变异 则需通过统计分析的方法确定其有效期,2、稳定性研究案例分析 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2 上市稳定性承诺和稳定性方案 3.2.P.7.3 稳定性数据,3.2.P.7 .1 稳定性总结,（2）研究内容,（3）研究结论,点评（申报资料p193-200）： 稳定性试验样品的批量较小（800片、3.5万片） 长期试验 仅有12个月数据，未对试验结果进行分析评估，以支持24个月的有效期,3.2.P.7 .2上市稳定性承诺和稳定性方案 （申报资料p192）,点评： 承诺：对生
8、产的前三批产品进行稳定性考察，此后，对每年生产的至少一批产品进行长期留样考察如有异常情况及时通知管理当局 方案：以表格形式承诺批次的稳定性试验方案通常应与申报批次方案相同,表3 .2.P.7.2.X 上市后生产产品的稳定性试验方案,表4 .2.P.7.2.X 各时间点的检测项目及接受标准,*1：12、24、36月时检测,1、稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿） 2、稳定性研究需关注的问题,三、稳定性研究技术要求,1、稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿） 修订背景 修订指导思想 修订的主要内容 明晰几个注册申报相关的概念,修订背景 2005年SFDA发布化学药物稳定性研究技术指导原则 与
9、ICH稳定性指导原则（Q1A、Q1B）差异较大 例如：注册试验样品的批量要求（中试规模）稳定性承诺试验结果的分析评估光稳定性试验条件等,现行指导原则存在的问题： 注册样品与商业化生产产品质量的一致性? 注册样品试验结果对生产产品在有效期内符合质量标准的把握度？,修订指导思想 参照ICH（Q1A、Q1B）及FDA（仿制药）稳定性指导原则，从技术要求上与之协调统一 配合国家药监注【2010】387号CTD，从研究及注册上均与之相匹配 稳定性研究更科学 ，使研发结果与实际生 产情况相符 注册要示更统一，方便国内企业研发及国 际注册,修订的主要内容 光稳定性试验（试验条件、试验设计） 长期试验252/
10、60%RH5%RH和/或302/65%RH5%RH 增加冷冻保存制剂加速试验要求 稳定性试验结果的分析评估 稳定性试验批次、批量及注册申报要求 稳定性承诺 说明书及标签,光稳定性试验 修订前4500lux500lux/放置10天，取样时间点为5天、10天 修订后总照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量不低于200whr/m2 应完全暴露进行光稳定试验 必要时，可以直接包装进行试验 如再有必要，可以上市包装进行试验 直做到结果证明制剂及其包装能足以抵御光照为止,光照试验要求：总照度不低于1.2106Luxhr、 先校验光照试验箱的光照强度，再根据总照度要求进行换算 如：光照强度为4500l
11、ux，满足总照度要求需放置的天数1.2106Luxhr/4500lux/24hr=11.1天 如：光照强度为5000lux，满足总照度要求需放置的天数1.2106Luxhr/5000lux/24hr=10天,长期试验条件： 修订前252/60%RH10%RH 修订后252/60%RH5%RH和/或302/65%RH5%RH 冷冻保存制剂的加速试验 修订前冷冻保存药品可不进行加速试验 修订后对-205贮藏的制剂，仍应对1批样品在略高的温度下（如：53或252）进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对该制剂质量的影响,稳定性试验结果的分析评估 修订前有效期的确定 1、一般应
12、按95%可信限进行统计分析，得出合理有效期 2、如三批统计分析结果差别较小，则取平均值为有效期 3、如三批统计分析结果差别较大，则取最短为有效期 4、若数据表明测定结果变化很小，则可以不做统计分析统计分析要求阐述不清晰，“结果差别”无明确界定 不具操作性，基本由试验数据直观判断,修订后结果的分析评估 基于试验样品的稳定性及批次间数据的变异程度 无需统计分析（降解及批间变异均很小） 需统计分析（有降解及批间变异） 合并批次进行分析（批间变异较小） 因稳定性试验样品批次间数据 的变异会影响生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估
13、,统计分析针对随时间变化的定量质量属性 1、95%置信限，可接受标准对应的时间点 2、如结果表明批间变异较小，可合并进行分析 3、如结果表明批间变异较大，则不能合并；有效期依据其中最短批次的时间确定 P值0.25，批间无显著性差异，可合并 统计分析的质量属性：活性成分的含量、降解产物等,稳定性试验批次、批量及注册申报要求 修订前3批、一定规模，能代表规模生产条件的产品质量处方、工艺与生产规模一致口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右，大体积如包装制剂（如静脉输液等）的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍，特殊品种、特殊剂型所需的数量，视具体情况而定 批量的代表性、与商业化生产产
14、品质量的一致性？,修订后至少3个注册批次处方和包装应与以上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致如证明合理，新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产在条件许可情况下，生产不同批次制剂应采用不同批次的原料药,稳定性承诺 修订前上市后的稳定性研究 采用实际生产规模的药品继续进行长期试验 进一步确认包装、贮藏条件和有效期,修订后稳定性承诺申报注册3个生产批次长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期，则无需进行批准后稳定性承诺：下列情况 则应进行承诺： 1、注册时包含了
15、至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，则应承诺继续进行研究直到建议的有效期。 2、注册时的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。,3、注册时未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。 通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。 需注意：申报注册批次加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验， 承
16、诺批次可进行中间条件试验，也可进行加速试验；然而，如果承诺批次加速试验质量发生了显著变化，还需进行中间条件试验。,说明书及标签 修订前无该项 修订前说明书及标签 在说明书/标签上注明制剂的贮藏条件； 表述内容应基于对该制剂稳定性信息的全面评估。 对不能冷冻的制剂应有特殊的说明。 应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述。 失效日期应标注在标签上。,明晰几个注册申报相关的概念 中试规模：按照和模拟生产规模生产的原料药或制剂批次。对固体口服制剂，中试规模一般至少是生产规模的十分之一。 申报注册批次：用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次，其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立复验期或货架期。 原料药申报批次至少是中试规模； 制剂3个批次中至少2个批次是中试规模，另1个批次的规模可小一些，但必须采用有代表性的关键生产步骤。 申报注册批次也可以是生产批次。,
