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1、第六章有机合成的设计,6.1 前 言,有机合成利用化学反应从简单化合物制取复杂分子的全过程。 有机合成设计根据目标分子的结构特点，选择适当的原料，适当的反应组合成的较为合理的合成路线。,合成设计是有机合成的方法论,1）合成设计是对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合； 2）合成设计是创造性的工作，是培养学生创造性的必经途径； 3）合成设计是综合能力的体现。,有机合成设计的思考方法,由原料决定有机合成的策略,起始原料反应目标分子 在农药、药物等的研究工作中，需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合物和有效基本结构。,百浪多息（Prontosil）,The logic of
2、 chemical synthesis,1990年, EJ.Corey, 创建了一种独特的有机合成理论逆合成分分析理论,反向合成分析,目标分子反应起始原料,1990年诺贝尔化学奖获得者科里(图),大环结构，如红霉素大环内酯；杂环结构，如翼萼藤碱；倍半萜类化合物，如长叶烯；多环异戊二烯类化合物，如银杏内酯；前列腺素类化合物，如前列腺素E1；白三烯类化合物，如白三烯A等。科里不仅在有机合成研究方面显示出他的天才，而且他还总结出重要理论。1967年他提出了具有严格逻辑性的“逆合成分析原理”，以及合成过程中的有关原则和方法。按照他的原理，使很多合成难度较大的有机化合物，得到较高的收率而获得成功。科里还
3、开创了运用计算机技术进行有机合成设计。按照他的原理，他和他的学生卫普克编制了第一个计算机辅助有机合成路线设计程序(DCSS)。由此程序为基础，还开发了许多新的程序。这实际上是使他的“逆合成分析原理”及有关原则、方法数字化。由于科里提出有机合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多种药剂和百余种天然化合物，对有机合成有重大贡献，而获得1990年诺贝尔化学奖。,科里(Elias James Corey)，美国有机化学家，生于1928年7月12日，科里从20世纪50年代后期开始从事有机合成的研究工作，30多年来他和他的同事们共同合成了几百个重要天然化合物。这些天然化合物的结构都比较复杂，合成难度很大
4、。他的合成工作主要包括：,6.2 逆合成分析的常用符号和术语,一)切断 ( DIS: Disconnection ) 成键的逆过程,一、切断与合成子,1. 两个成键电子的均裂（二个电子平均分配给两个碎片）,2. 二个电子的异裂（即形成一个碳正离子和一个碳负离子）,二）合成子,C-C 键的形成可以有两种方式：,将切断而得到的碎片称为合成子，合成子可以是碳正离子、碳负离子或自由基。,三）电子接受体a合成子,1、 卤代烷和磺酸酯是最常用的烷基化电子接受体 R+,2、 a1合成子,羰基则作为经典的a1合成子使用。O-硅烷基化的半硫缩醛物和甲酸的原酸酯是使用较少的a1合成子。,3、 a2合成子,羰基化合
5、物的卤代以及烯类的卤代或氧化可以得到a2试剂。,4、 a3合成子,与吸电子基共轭的cC双键的亲电性，将使这类化合物成为有用的a3合成子。这就是重要的插烯烯原理。：无论什么时候，当极性官能团与CC双键连接时，它们的活性总是通过双键极性交替地传递。相应的环丙烷衍生物中也存在类似的极性交替传递的规律。,四）电子给予体（Electron Doner）,1、烷基或d1合成子,2、 d2合成子 C-H键连到不包合取代基上，C-H被极化。,“合成等效剂”是指那些与自身(常因其太不稳定)无法使用的合成子有着等同效力 (功能)的试剂。例如，试剂C2H5MgX，就是C2H5合成子的合成等效剂。现在很多人主张用Sy
6、nthon代替“Synthetic equivalent”,二、合成等效试剂,合成等效试剂,等效试剂,三、有关官能团方面的转换,逆向官能团方面的转换：在不改变目标分子基本碳链架构的前提下改变官能团的性质或位置，包括三种变化：,官能团转换 （Functional Group Interconversion FGI）,将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，而具此官能团的化合物本身就是原料或制备较容易。,官能团的除去 （Functional Group Removal FGR）,在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团，使分子简化，这是逆向分析常用的方法。,官能团的增加 ( Functio
7、nal Group Additional FGA),在目标分子的一适当位置增加一官能团称为官能团增加。,例：,（1）,（2）,四、有关碳链部分的逆向分析,1. 碳链的切断（Disconnection DIS）,选择一合适位置，将目标分子的碳链切断，把目标分子分割成两个不同部分，称为切断。切断是缩短化合物碳链长度，简化其碳链结构的主要手段。,2. 碳链的连接 (Connection CON),碳链的连接是将目标分子中的合成碳原子用新的碳碳键把它们连接起来，目的是寻找一易得的化合物。,3. 碳链的重排 (Rearrangement REARR),把目标分子的碳链进行局部的重新组合，则为碳链的重排。
8、,6.3 逆合成分析步骤及指南,一、逆合成分析步骤 逆合成分析步骤包括以下三个基本步骤 1）根据结构特点对某一化学键进行切断产生合成子 2）找出对应于合成子的试剂或合成等效试剂。 3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件,二、 指导切断的指南,合理的切断： 1） 导向最大程度的简化。 2） 导向具有合理反应性的合成子，以便找到相应的试剂和等效试剂。 3） 对应于已知的合成反应。 4） 导向更简单，更易得的前体。,切断技巧：1） 从官能团处切断，以利用特殊的反应。 2） 利用分子内在对称性或潜在的对称性切断。 3) 利用碳杂键易于形成的特点进行切断。 4） 在支链最多的碳原子处切断。,A.
9、 导向更简单，更易得的前体,例1：合成,逆合成分析1：繁琐的切断,逆合成分析2：,按照逆合成分析2的合成路线：,B. 从官能团处切断，以利用特殊的反应,例1,例 2,C. 利用分子内在对称性或潜在的对称性切断,D. 从杂原子处断裂,E. 在支链最多处断裂,三 常见几类化合物的逆向切断技巧,1.烯、炔 从双键或叁键处切断，相应的等价剂考虑 1 witting反应 ,2醇脱水 例：合成,例.2,例. 2,2. 氰醇， 羟基酸， 醛酸,3. 邻二醇 （1）对称邻二醇 （用羰基偶联）,（2）不对称二醇,4.,不饱和羰基化合物或 羟基羰基化合物 （通过羟醛缩合，安息香缩合）,1，3二羰基化合物 （用碳负
10、离子缩合反应）,可否用,1，4 二羰基化合物 （ 卤代酮（酯）与碳负离子缩合反应）,7.1，5 二羰基化合物,一般通过Michael反应合成,碳环的切断与合成设计 一、三元环 二、四元环 三、五元环 四、六元环 五、中环与大环,三元环,三元环的形成方法主要有： 1）利用Carbene与烯的加成 2）利用二碘甲烷/锌铜的反应 3）利用Sulfonium Ylide的反应,三元环,尝试其它的反合成路线,四元环,五元环,六元环,Try to synthesize,中环与大环,7.5 合成路线的优选,一、基本原则 一）最大成功率 二）最经济的路线 1. 最大成功率的基本条件 1） 各部反应可靠，产率高
11、，操作简单易行,2）中间体稳定易分离反应重现性好,3） 先难后易，关键反应越早越好 关键反应： 1）转化率低 2）难分离 3）有立体选择性的反应,4）合成路线要优先考虑汇集法,2. 最经济的合成路线,1) 原料价廉易得,5步,蒎烯,柠檬醛,4步,2）合成步骤少,步骤多，总产率下降，同时要增加设备3）设备简单生产设备要考虑材料、加工和投资等问题，因此合成路线设计应尽量选择不需要特殊设备，不需要高压，真空或复杂防护设备的路线。4）三废处理简单，安全度高,优化的合成路线,1）各部反应可靠，产率高，操作简单易行 2）中间体稳定易分离反应重现性好 3）先难后易，关键反应越早越好 4）合成路线要优先考虑汇集法 5) 原料价廉易得 6） 设备简单 7） 三废处理简单，安全度高,7.6 有机合成设计实例,除虫菊酸的合成,紫杉醇的合成,由浆果赤霉素（baccatin ）的半合成,
