《TDMCT平台的构建和实践》由会员分享，可在线阅读，更多相关《TDMCT平台的构建和实践（72页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、TDMCT平台的构建和实践,北京大学第三医院 翟所迪,床位数1200张，日均门急诊量10233人次，住院人次6.7万人。门急诊患者266万人。平均住院日6.57天/人次。 31个临床科室、12个医技科室， 4个ICU。 博士点23个、硕士点26个、临床博士后流动站1个,2,3,高级职称药师11人，博士3人，硕士14人 临床药学博士、硕士点，博导1名，硕导3名 北京市医院药师规范化培训基地 卫生部临床药师培训基地 卫生部临床药师工作试点单位 卫生部临床药师师资培训基地 美国2所大学临床药学实践基地 先后申请获得科研基金多项 五年来发表统计源期刊论文200多篇，其中SCI期刊收录35篇。 主编、主
2、译、副主编、参编著作十多部 2009年获中国医院药学奖优秀团队奖 2007年获中国药学会科技三等奖 2010年被评为卫生部临床重点专科,基础条件-药剂科组织结构,4,5,核心服务,以临床药学工作为核心，积极实践以患者为中心的团队医疗，为患者和医疗专业人员提供合理用药指导、治疗药物监测和循证药学等服务； 促进药物使用的安全性，有效性，改善成本效益； 对药师进行适应未来药学服务的教育和培训； 结合临床开展药学研究项目，促进学科发展。,治疗药物监测与临床毒理学概念,治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM ) 是以药物动力学与药效动力学理论为指导, 借助现代先进
3、分析技术与电子计算机手段, 通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测, 探讨临床用药过程中人体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响。,临床毒理学(Clinical Toxicology, CT) 是从临床角度探索毒物毒性一门科学，是毒理学、基础医学、药理学与临床医学相互融合的产物。,治疗药物监测与临床毒理学,治疗药物监测与临床毒理学 （Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology ，TDMCT） 属于药物治疗学领域 是医院药学高科技含量的药学服务包含了现代分析技术、群体药动学、药物基因组学、蛋白组学、代谢组学、生物标识物研究等大量的高新技
4、术内容 是多学科交叉指导个体化用药的转化医学内容,学科发展需要完善平台建设和管理模式，培养一批高素质的TDMCT专业带头人和技术骨干，推动学科不断发展。,社会需要让更多的患者享受优质的医疗服务。,患者和临床需要协助医生制定最佳个体化给药方案，保证患者用药的有效性和安全性；为患者节省时间，节约费用。,建立高水平、高质量的TDMCT平台,TDMCT平台的建设,目的是充分利用北京大学范围内的TDMCT软硬件资源，搭建一个服务于临床、服务于患者的医教研平台。为临床制定最佳的个体化给药方案提供科学依据，最大程度地保证患者用药的有效性和安全性； 提高医院及该项工作所辐射医院的药物治疗水平、中毒救援水平。为
5、北京市多家医院提供样本检测工作，节约社会资源； 同时开展TDMCT研究，以科研促进常规工作，培养TDMCT人才。,TDMCT平台是一个跨医院、跨学科的技术平台，致力于北京大学相关软硬件资源的建设和优化组合。除开展常规TDM外，还不断拓展TDM新领域，促进了学科发展 。,群体药代动力学研究, PPK,遗传药理学研究, PG,现代药物分析方法开发,小分子生物标示物研究,北京大学TDMCT平台,平台建设的内容,TDMCT中心组织结构 北京大学TDMCT中心挂靠在北京大学第三医院药剂科、检验科、职业病中心等科室；翟所迪教授担任中心主任儿科分中心设在北京大学第一医院儿科、药剂科、检验科等；北大其他附属医
6、院也也由相关部门开展了大量的TDM工作。,平台建设的内容,TDMCT平台组织结构 北京大学TDMCT中心挂靠在北京大学第三医院药剂科、检验科、职业病中心等科室；翟所迪教授担任中心主任儿科分中心设在北京大学第一医院儿科、药剂科、检验科等；北京大学其他医院也由相关科室开展了大量的TDM工作。,平台建设的内容,学术委员会 成立了由北医六所医院相关科室以及药学院专家组成的学术委员会,并召开了多次会议研讨工作学术委员会主任：王丽教授,人力资源建设建设了一支包含多个学科的团队: 医师、检验师、药师（包含群体药动学药师、遗传药理学药师及药物分析人员）等多种学科人才，培养了一批研究生。国外同行业交流方面: 先
7、后派出4人赴日本北海道大学、美国肯塔基大学(UK)、加州大学旧金山分校（UCSF）、南非开普敦大学访问研究TDM相关内容6个月-2年.TDMCT实验室人员短期出国学习4人次。,平台建设的内容,平台建设的内容,实验室建设建立一个新建了200多平米的TDMCT实验室，除常规TDM设备等设备外，尚有HPLC、GC、HPLC/MS/MS、HPCE、 PCR仪、HPLC、e-Hyb全自动杂交仪等多种现代分析设备。 2007年实验室与阿斯利康公司合作，引入了国际标准质量管理和人员培训体系。2009年TDMCT中心实验室通过ISO/IEC 17025检测和校准实验室认可。,群体药动学：积极开展了10多项研究
8、，其中4项研究在国际上或国内具有创新意义； 药物基因组学研究：进行了基因遗传变异对免疫抑制剂、抗肿瘤药物以及抗凝药物影响方面的研究； 小分子生物标示物研究：此项工作已经应用于北京市多家医院； 课题承担情况：承担纵向课题5项、横向课题近20项； 现代药物分析：开发了40多种药物的血药浓度分析方法； 发表论文48篇以上，其中有20篇SCI期刊论文。,常规工作,常规工作 目前常规开展的临床治疗药物监测项目有：茶碱、地高辛、环孢素A、FK-506、卡马西平和丙戊酸钠等。 据统计，常规监测项目和监测例数呈逐年增加趋势，2005年移植法颁布后，监测例数略有下降。,表2. 北京大学第一医院TDM 数据,*：
9、表示创新点,科研工作现代药物分析,特色服务,依据肝移植患者基因检测确定患儿他克莫司给药剂量； 隐球菌性脑膜炎患者脑脊液中两性霉素B含量及给药方案制订； 哺乳期妇女卡马西平乳汁药物浓度监测， 对急诊危重患者开展血药浓度监测：苯巴比妥、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、吗啡、左氧氟沙星及多种镇静催眠药物中毒的血药浓度测定及结果解释； 产妇脐带血头孢美唑钠浓度监测，评价预防性应用抗菌药物对胎儿的安全性； 手术患者舒芬太尼和瑞芬太尼血药浓度监测，考察药物在手术患者体内的药动学参数，为个体化给药提供依据。,26,图1鞘内注射AmB剂量与脑脊液隐球菌计数变化,(mg),(CFU/ml),临床药师通过对AmB抗菌
10、药动/药效学的解释，促使医生坚持按期鞘内注射AmB，并且在治疗过程中密切关注可能的不良反应，保证了鞘内注射的顺利进行。,建立了中国癫痫儿童丙戊酸的PPK/PD，并应用于临床预测血药浓度，设计个体化用药方案； 建立了肾移植患者免疫抑制剂FK-506的TDM数据库，用NONMEM法计算群体参数，并进行个体化给药； 依托度酸、卡马西平的群体药代动力学研究； 环孢素A肾移植患者群体药动学研究； 建立了多种抗感染药物的群体药动学数据库； 麻醉药物瑞芬太尼、舒芬太尼、罗库溴铵群体药动学研究； 甲氨蝶呤在儿童骨癌患者中的群体药动学；,群体药代动力学,何种人群的疗效可能更好 何种人群的药物导致不良事件更高 何
11、种人群是否能从治疗中受益 按基因进行剂量调整,遗传药理学目的,FDA, Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical Studies(2011.2),卡马西平-多形糜烂性红斑(Stevens-Johnson Syndrome),卡马西平癫痫性发作,神经痛等神经性疾病 多形糜烂性红斑 (Stevens-Johnson Syndrome，SJS) 中毒性皮肤溶解坏死 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)HLA-B*1502,多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身
12、不适，小胞、紫癜、坏死，死亡率3040%,Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN),此页摘自周宏灏教授PPT,Neurology Asian, 2008; 13, 15-21,亚洲人HLA-B*1502 和卡马西平所致 SJS/TEN,此页摘自周宏灏教授PPT,McCormack等使用全基因组分析的方法对产生卡马西平ADR（包括过敏症、急性全身发疹性脓疱病和SJS-TEN）的患者进行基因筛查发现HLA-A*3101与过敏症、急性全身发疹性脓疱病和SJS-TEN有着非常显著的相关性该基因的阳性可使ADR
13、风险从5.0%增加至26.0%。,在汉族人里，卡马西平引起的SJSTEN与HLA B*1502等位基因密切相关。P. Chen等人招募了4877名尚未服用卡马西平的患者，想提前筛出HLA B*1502阳性患者，避免他们服用卡马西平，以期降低SJSTEN的发生。结果：在HLA B*1502基因阴性患者中，无人在服用卡马西平后出现SJSTEN的严重ADR。 7.7%的患者携带HLA B*1502 。,研究内容 药动学缺陷（pharmacokinetics defects）：遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。 药效学缺陷（pharmacodynamics defects）：组织、器官
14、、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。研究范畴 研究人体的遗传变异对药物反应的影响； 研究基因控制药物代谢和药物反应的分子学原理； 研究用简单的方法预测药物有无异常反应以及预防方法（防止过敏、特异质反应）； 研究药物对基因的影响和遗传性疾病的治疗,开展了MDR1基因多态性与急性白血病患者预后相关性研究 建立了急性白血病患者的数据库和遗传资源库； 开展了CYP3A5*3、CYP3A4*18B和MDR1基因多态性对肾移植术后FK-506药代动力学影响的研究； 开展了CYP3A5*3、CYP3A4*18B和MDR1基因多态性对肾移植术后环孢素A药代动力学影响的研究 基因遗传变异与华法林药
15、效学相关性的研究； 建立了肾移植患者数据库和遗传数据库；,药物基因组学,用药相关基因测定及基因个体化治疗,基因个体化监测患者治疗成功率：95%。,39,目的：回顾性研究肾脏移植后1个月, CYP3A5* 3 和CYP3A4* 18B 基因多态性对CsA 药代动力学参数的影响。 对象：63名肾移植患者 基因分型方法：PCR-RFLP,CYP3A5* 3和CYP3A4* 18B基因多态性对肾移植患者环孢素药代动力学的影响,胡永芳等 中国药理学通报25（3）：378-382,CYP3A5* 3 和CYP3A4* 18B 基因多态性对接受肾移植1月患者的CsA 药代动力学有影响。 基因型为CYP3A5
16、*1 /* 1患者需服用比基因型为CYP3A5* 3 /* 3 突变型纯合子高的剂量才可能达到C sA 的靶血药浓度。,胡永芳等 中国药理学通报25（3）：378-382,目的：CYP3A5*3基因多态性对2小时剂量调整浓度的影响。 对象：61名肾移植受试者 基因分型方法：PCR-RFLP,CYP 3A5* 3基因多态性对肾移植术后他克莫司药代动力学的影响,徐芳等 中国临床药理学杂志24（3）：207-211,徐芳等 中国临床药理学杂志24(3):207-211,CYP3A5表达者的2小时后剂量调整浓度与非表达者间在术后1周、1月及3月均有差异,结论,肾移植术后他克莫司C 2 /D 的个体化差异, 与患者CYP 3A5* 3基因型密切相关。 分析患者CYP 3A 5* 3基因型, 可以为肾移植术后他克莫司个体化给药提供一定的参考,目的：MDR1基因多态性与急性髓细胞白血病化学疗法结果的相关性研究 对象：44例急性髓细胞白血病患者 基因分型：PCR-RFLP或直接测序,
