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1、肺部疾病的病因及发病机制 沐舒坦药代动力学特点 沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究,肺部疾病的病因及发病机制 沐舒坦药代动力学特点 沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究,肺部疾病（肺损伤）的病因及发病机制,氧化 应激,病原微生物,炎症,烟草、大气污染、粉尘、气候及理化因素,先天遗传因素,变态反应或自身免疫性疾病 及其他,呼吸系统许多疾病存在着氧化-抗氧化失衡 气道炎症与氧化失衡在肺部疾病中的相互作用,炎症和氧化应激存在于多种肺部疾病,氧化-抗氧化失衡致肺部疾病,ROS产生过量,自由基清除能力下降,损伤肺组织导致以下疾病发生 ：COPD 、 ARDS、特发性肺纤维化（IPF)、哮喘、矽肺、肺囊性纤
2、维化(CF）等,Respiratory Medicine,1998,92:609.,高氧治疗 异物刺激；博来霉素、百草枯等 缺血再灌注损伤 氧化物致环境污染（吸烟等）,炎症与肺部疾病,内源性和外源性炎性刺激（过敏原、细菌、病毒、免疫复合物）,肺内初级效应系统活化 （上皮细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞等）,炎症反应,多种炎性介质：组胺、白三烯 B4、C4、D4、E4、PGD2、血栓素、IL-18、TNFa等,次级效应系统活化（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等）,氧化剂负荷增加,肺部疾病,Pneumologie,1992,46:461.,花生四烯酸,环氧合酶、脂氧化酶,磷
3、脂（磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝胺酸）,膜相关磷脂酶A2,磷脂酶A2： 在炎性组织反应中起重要作用 ，是近端和远端效应系统之间 的介质,持续的炎症和感染是COPD的特点,Sanjay Sethi,N ENGLJ MED 359;22, Novermber 27,2008,持续的炎症和感染是COPD的特点,Steven Shapino, Advanced studies in Medicine, 2003(3)2B,s91 Amir Sharafkhaneh, Proceedings of the American thoracic society Vol 5, 2008, 475,中性粒
4、细胞、巨噬细胞、MMP 参与炎症反应,COPD的发病与氧化抗氧化失衡,龚益,国际呼吸杂志 2009年10月第29卷第19期1173 李虹,中国临床医生,2004年第32卷第1期,氧化物,COPD 及肺部损伤,肺损伤的病因和机制,急性肺损伤的诊治现状和进展，中国急诊医学杂志2009年5月第18卷5期 急性肺损伤/呼吸窘迫综合症进展，上海医学2007年第30卷9期,感染、烟雾、休克、机械通气、脓毒血症等,氧化应激、炎症细胞因子、TNFa、IL-1、IL-6 等,肺泡上皮损伤 肺泡上皮2型细胞损坏 肺毛细血管内皮受损 肺泡通透性增加,肺损伤 （ ALI/ARDS）,SIRS,心肺肝肾功能损伤,MOD
5、S,机械通气导致肺损伤的机理,牟戎,医学综述 2009年5月第15卷第10期1535,机械通气刺激,趋化因子细胞因子募集 (IL-1,IL-8,IL-6,IL-2,MIP-2,TNF-a, NF-kB),中性粒细胞单核 巨噬淋巴细胞,肺部炎症,张力敏感器,阳离子通道开放,细胞内钙离子增加,血管通透性增加,肺水肿,直接牵拉肺泡表面,磷脂膜断裂,PS 失活,肺泡上皮细胞膜损伤,细胞内钙离子增加,激活蛋白激酶C,肺部疾病的病因及发病机制 沐舒坦药代动力学特点 沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究,沐舒坦,盐酸氨溴索(又称盐酸溴环己胺醇) 化学名称：反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基环己醇盐酸
6、盐 化学结构式：分子式：C13H18Br2N2OHCl 分子量：414.57,药物代谢动力学,Tmax为1.6小时 血浆蛋白结合率：成人为90，新生儿为6070% 分布容量高（410 L） ，肺脏聚集的氨溴索浓度是血浓度的17倍 清除半衰期长（10小时） 血浆清除率为660ml/分钟，其中肾脏清除率（53 ml/min）只占8，主要通过在肝脏生物转化进行消除 尚无药物之间不良的相互作用的报道,人体实验：静滴沐舒坦1g后的肺及血药浓度,J Emerg Surg and Intensive Care, 1990;13:179.,J Emerg Surg and Intensive Care, 19
7、90;13:179.,人体实验：静滴沐舒坦1g后的肺及血药浓度比值,肺部疾病的病因及发病机制 沐舒坦药代动力学特点 沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究,沐舒坦独特的保护机制,调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增强纤毛摆动，促进痰液排出,与抗生素协同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物质,沐舒坦独特的保护机制,调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增强纤毛摆动，促进痰液排出,与抗生素协同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物质,沐舒坦调节浆液与粘液的分泌,促进排痰,沐舒坦 裂解痰液中酸性粘多糖纤维； 选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道表面的水含量增加； 增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分
8、的结合，从而降低痰粘度。 增加溶胶层的深度 , 恢复纤毛的活动空间及物理支持,J Pharm Pharmacol. 1991;43:841. 中国急救医学.2001;21:59.,1,3,5,7,沐舒坦降低痰液的粘稠度,Respiration 1987;51(Suppl.1):37,沐舒坦独特的保护机制,调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增强纤毛摆动，促进痰液排出,与抗生素协同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物质,沐舒坦显著改善黏液纤毛传输功能,一项在急性支气管炎豚鼠模型进行的动物实验，观察药物对黏液纤毛传输(MCT)功能的影响,Jpn J Pharmacol. 2000;83:191.,慢支
9、病人气道放射性标记物（ 99mTc）对照实验提示，氨溴索使纤毛摆动频率明显提高，廓清速率明显增加,沐舒坦增强纤毛活动摆动,Eur J Respir Dis . 1987; 71(suppl153): 145.,沐舒坦独特的保护机制,调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增强纤毛摆动，促进痰液排出,与抗生素协同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物质,支气管分泌物中抗生素的浓度显著提高,支气管分泌物中阿莫西林浓度,*p0.01 与安慰剂比较,第一天,第七天,mcg/ml,1,0.5,0,4h,8h,4h,8h,*,*,Curr Ther Res, 1988,43:734.,第一天,第七天,mcg/ml,
10、3,2,0,4h,8h,4h,8h,1,*,*,*,*,*p0.05 与安慰剂比较,支气管分泌物中的红霉素浓度,沐舒坦组,安慰剂组,第一天,第七天,mcg/ml,2,0,1,*,*,*,4h,8h,4h,8h,支气管分泌物中的头孢呋辛浓度,P 0.05,P 0.05,P 0.05,沐舒坦提高肺组织氧氟沙星的浓度,Biopharm Drug Dispos. 1995;16.393.,沐舒坦+抗生素提前消除肺部感染,*,80,60,0,安慰剂+抗生素,沐舒坦+抗生素,治疗后胸片评分改善率（%）,70,50,Int J Clin Pharm Res 1986; 6: 369.,40,30,20,10
11、,恢复正常,好转,未改善,抗生素包括阿莫西林，氨苄青霉素和红霉素，两组抗生素分布情况无统计学差异，p0.05,*p0.01,沐舒坦独特的保护机制,调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增强纤毛摆动，促进痰液排出,与抗生素协同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物质,时间(小时),时间(小时),*与0小时相比，P0.01 *与生理盐水组相比，P0.05 与生理盐水组相比，P0.01 # 与0小时相比，P0.05,Intensive Care Med.2004;30:133.,沐舒坦抑制脂多糖诱发ALI小鼠模型的炎症反应,沐舒坦90mg/kg/d组体重增长明显优于 对照组和地塞米松组,*P0.05 vs
12、对照组 $P0.01 vs 地塞米松 #P0.01 vs 对照组,沐舒坦 地塞米松,时间（小时）,体重（g）,Intensive Care Med.2004;30:133.,沐舒坦降低肺组织出血、水肿、渗出、粒细胞浸润,Intensive Care Med.2004;30:133.,肺湿干重比值明显低于对照组,Intensive Care Med.2004;30:133.,沐舒坦抑制免疫调节的细胞因子合成,Inflamm res. 1999; 48: 86.,一项人体体外研究，从人类增殖腺和皮肤中分离出肥大细胞，嗜酸粒细胞、单核细胞和粒细胞分离自健康捐血者的血沉棕黄层，乙酰半胱氨酸和氨溴索分别
13、加入细胞培养液中，观察细胞因子的分泌情况,沐舒坦抑制组胺的释放和白三烯合成,一项人体体外研究，从人类增殖腺和皮肤中分离出肥大细胞，嗜酸粒细胞、单核细胞和粒细胞分离自健康捐血者的血沉棕黄层，乙酰半胱氨酸和氨溴索分别加入细胞培养液中，观察细胞因子的分泌情况,Inflamm res. 1999; 48: 86.,沐舒坦有效抑制炎症介质IL-12, 调节 IL-12与IL-10的比例,提高IL-12/10比例，促进Th-1的反应,Respiration 2000;67:662.,沐舒坦减轻呼吸道的炎症和病理损害程度,SD雄性大鼠16只，随机分为COPD模型组和沐舒坦干预组 沐舒坦：腹腔注射，35mg/
14、kg,第2-13天15-28天注射,沐舒坦提高COPD大鼠气道中TFF3mRNA的表达,陶玉坚，中华结核和呼吸杂志2006年3月第29卷第3期209,沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护,雄性小鼠,240只 随机分为三组:空白对照组(C)单纯照射组(SI)照射加组沐舒坦组(SI+A) 沐舒坦50mg/kg/d, 口服 照射总剂量为50 G,分无次 照射后1-9个月取肺组织,结果：三组中以 SI组最重，SI+A组胶原纤维细胞明显减少,乔文波，中国放射医学与防护杂志2006年4月第26卷第2期137页,沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护,沐舒坦可以明显减少肺组织中的羟脯胺酸和血浆TGF-1的浓度，预防肺纤维化,
15、乔文波，中国放射医学与防护杂志2006年4月第26卷第2期137页,沐舒坦对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型气道重塑的干预研究,目的 应用COPD大鼠模型， 检测支气管肺组织羟脯氨酸含量以及TGFB1的表达， 观察沐舒坦对COPD气道重塑的干预作用。 方法 32例雄性大鼠,观察期为40天 对照组: 腹腔注射生理盐水1ml,qd 模型组: 1天和第21天气管内注入脂多糖各200微克，其余被动吸烟，熏烟前05 h腹腔注射生理盐水1 ml，qd 沐舒坦组：腹腔注入沐舒坦40mg/kg，qd 测定肺组织匀浆中羟脯氨酸、 TGFB1 组织切片观察肺泡炎及肺纤维化程度,王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21
16、期1300页,肺羟脯氨酸与气道重塑和气流阻塞的关系,肺羟脯氨酸含量 与支气管肺组织 TGF-1mRNA表达的相关性,小支气管壁厚度与 TGF-1mRNA表达的相关性,王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页,肺组织羟脯氨酸及TGF-B1 水平,注：与对照组比较。*P005，*PO01；与模型组比较#PO01,注:TGF-Bl，转化生长因子B1;与对照组比较*PO01;与模型组比较#PO05,王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页,沐舒坦有效减轻气道重塑和气流阻塞的形成,健康组, TGF-1mRNA表达, 弱阳性,沐舒坦组, TGF-1mRNA 在气道上皮 肺小动脉 巨噬细胞的表达, 强阳性,
