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1、5.药物与中间体,一.药物的基本知识 1.药物效应动力学 又称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。 2.受体理论 从分子水平阐明病理生理过程的现象，解释药物的药理作用，作用机制，药物的分子结构与效应之间关系的一种基本理论。,5.1 概述,(1)受体具有识别特异性配基(药物)的能力，其识别的基础是二者在化学结构和空间结构的互补。 (2)配基与受体结合后方可引发生物效应，其结合具有特异性，饱和性和可逆性的特点。 (3)与受体结合的配基，其生物效应可分为激动剂和拮抗剂。,受体理论的基本特征可归纳为：,简称药动学，主要研究机体对药物的处置的动态变化。,3.药物代谢动力学,
2、二.药物结构和药理活性,1.非特异性结构药物2.特异性结构药物,该类药物的药性与药物的化学结构关系不大，主要与药物的物理化学性质如溶解度、解离度、表面张力有关。也称为结构特异性药物，药物的生理活性与其化学结构密切相关。,药效团,具有相同的化学结构部分的药物， 具有相同的药理作用。,化学结构不同的药物，它们以相同的机理与同一受体键合，产生同样的药理作用,5.2 心血管药物,心血管药物主要作用于心脏或心血管系统，改进心脏的功能、调节血液的总输出量，或改变循环系统个部分的血液分配。,一.强心苷类 强心苷是一类天然存在于植物或动物(蟾蜍毒)的药物，能选择性地作用于心脏，增强心肌收缩力，并对心肌自律性、
3、传导性和不应期具有典型效应的药物，临床主要用于冶疗心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齐。,强心苷类心血管药物,二.有机硝酸酯,有机硝酸酯类药物是一类提供一氧化氮的药物。用于治疗心绞痛，起血管扩张的作用。 包括有机硝酸酯类、亚硝酸酯类、亚硝酸硫醇酯类等。 该类药物的特点是吸收快、起效快。,（1）片剂 有含化片和控释口服片两种 （2）贴膜 硝酸甘油贴膜以铝箔为底衬，中间药层为糊状物，上面覆盖椭圆形片状释药膜，临用时揭去保护层，贴于前胸、上臂、腹部等处。 （3 ）气雾剂 它是将硝酸甘油乙醇溶液充于密闭的气雾剂瓶内，在抛射剂的推动下，药液以雾状喷入口腔，从而迅速通过口腔黏膜吸收而发挥药效。 (4
4、) 硝酸甘油注射剂,硝酸甘油,用于治疗心动过速型的心律失常。 1. 普鲁卡因胺 白色或类白色结晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失常活性，用于室上性和室性心率失常。,三.苯系衍生物,合成过程参见课本P87,本品的作用属于膜稳定剂类型，适用于各种心律失常，对急性心肌梗塞和室性心律失常效果较好。 白色粉末，几乎无臭，无味。熔点为200一204。易溶于水或乙醇，几乎不溶于乙醚。,2.美西津,合成过程参见课本P88,用于降低血脂，主要针对胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用。,四.苯氧乙酸类,称冠心平、安妥明，本品为无色或淡黄色油状液，略有异臭。不溶于水，溶于多数有机溶剂。沸点148
5、15020mmHg，折光率为1.500-1.5059，用于降血脂药，能降低血浆纤维蛋白元含量和血小板的粘性，减少血栓的形成。其不良反应是少数病例发现有谷丙转氨酶暂时性升高的现象。,氯苯丁酯的合成过程,5.3 抗肿瘤药物及中间体,一.抗代谢药物（干扰核酸生物合成的药物 ） 抗代谢药物通过对合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷进行干扰，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 常用抗代谢药物有：嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物等。,1.嘌呤类拮抗物,巯嘌呤,黄巯嘌呤钠,2.嘧啶拮抗物,抗肿瘤效果较好，但毒性较大，可引起严重的消化道和骨髓抑制等副作用。,3.叶酸拮抗物,用
6、于治疗白血病,烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA 或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、羟基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的幅反应，如恶心、呕吐及脱发等。,二.破坏DNA结构和功能的药物,1.烷化剂,(1).氮芥类,R称为载体，可用来改善药物在体内的吸收、分布等各方面性质。 -氯乙胺基为烷化基团，是抗肿瘤的功能基团。,(2).亚乙基亚胺类,功能基团：亚乙基亚胺,(
7、3).亚硝基脲类,结构持征：具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元。,2.金属配合物抗肿瘤药,作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。,5.4 抗生素类药物与中间体,一. 概述 1.抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。 2.用途 n临床应用上，抑制病原菌生长，治疗细菌感染性急病。 n免疫抑制和刺激植物生长作用。 n广范用于医疗、农业、畜牧、食品、工业方面。,3.抗生素发现历史,1929年发现青霉素、1940年青霉素作为药品上市； 1944年 链霉素； 1947年 氯霉素； 1948年 金
8、霉素； 1949年 四环素,1950年 土霉素 1952年 红霉素 1955年 两性霉素B， 1957年 卡那霉素 1963年 庆大霉素等,弗 莱 明,青霉素的发现,青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星青霉素。 1929年，弗莱明发表了
9、学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。,1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和病理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。,弗 罗 里,弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖。,l干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类或头孢菌素类 l影响细菌蛋白质的合成 四环素类、氯霉素、大环内酯类等 l 抑制细菌核酸的合成 利福平 l损伤细胞膜 多肽类、多烯类抗生素,4.抗生素类药物作用机理,l -内酰胺类 l 四环素类 l 氯霉素类 l
10、 氨基糖苷类杭生素 l 大环内酯类抗生素 l 其他抗生素,5.分类,二. -内酰胺类,1. 药物分子结构特点： 分子中含又有四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。 -内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必须基团。,在与细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌生长，由于-内酰胺环是由四个原子组成，化学性质不稳定，易发生开环。,抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压二破裂。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽转肽酶的催化下，形成具有网状结构的含糖多肽，-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应
11、不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。 3.分类： 包括青霉素类和头孢菌素类及非典型-内酰胺类。,2.作用机理：,青霉素类抗生素包括天然青霉素类、半合成青霉素类两大类。 天然青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素。,4. 青霉素类,半合成青霉素,口服青霉素类：苯氧青霉素类青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin)特点：耐酸，不耐酶 耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin)双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin)特点：耐酶，耐酸,广谱青霉素类氨苄西
12、林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin)阿莫西林 (amoxycillin)特点：广谱，耐酸，不耐酶抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 (sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin)呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin)哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin)特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,半合成青霉素,改变药物的极性， 使之易于通过细胞膜可以扩大抗菌谱。 在分子中的适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性.青霉素噻唑环
13、上的羧基是基本活性基团,不能被取代.,青霉素类药物的构效关系：,侧链修饰方法（P100 ）：,酰氯法 酸酐法 N，N-二环己碳二亚胺法 固相酶法,5. 头孢菌素类,头孢菌素又称先锋霉素，天然头孢菌素是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素。,2,亲水性的侧链口服吸收差，毒性比较小，对酸比较稳定，与青霉素很少或无交叉过敏反应。,天然头孢菌素C,对抗菌效力有影响,影响抗生素效力 和药代动力学的性质,影响对-内酰 胺酶的稳定性,抗菌谱的 决定性基团,2,结构改造的位置 :,头孢类抗生素的发展,六十年代初开始上市，包括过去俗称的先锋霉素18号及18号等。 虽对青霉素酶稳定，但能被许多革兰氏阴性菌产生的内酰胺酶
14、所破坏，故对耐药菌株的治疗仅限于产青霉素酶的细菌引起的感染。 常用药品：头孢噻吩(Cefalotin)，头孢唑啉(Cefazolin)，头孢拉定(Cefradine)，头孢乙氰(Cefacetril) 等,第一代,第二代,对多数内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。 但同样具有第一代头孢菌素的缺点，即对绿脓杆菌和某些肠杆菌活性差 。 常用其治疗敏感菌引起的败血症、呼吸道感染、心内膜炎、尿路感染及软组织感染等。 常用药品：头孢丙烯(Cefprozil)头孢呋肟(Cefuroxime)头孢西丁(Cefoxitin)头孢羟唑,第 三 代,根据对假单胞菌属是否高效而划分为两组 重点对付肠杆菌科的有头孢噻肟(
15、Cefotaxime) 、头孢唑肟(Ceftizoxime) 、头孢甲肟(Cefmenoxime)及头孢三嗪(Ceftriaxone) 。 能治疗绿脓杆菌感染或对其有较强活性的有头孢他淀(Ceftazidime) 、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢磺啶(Cefsulodin) 、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗等。 对付肠杆菌科细菌的四种药物中，除头孢三嗪外，其它三种都不能治疗绿脓杆菌感染。,第四代,抗菌效能高、抗革兰氏阳性菌活性增强。 对-内酰胺酶更稳定，血药浓度高，可透过血脑屏障 。 常用药物：头孢吡肟(马斯平) 头孢匹罗(Cefpirome)等。,6. -内酰胺类抗生素的不良反应,
16、肾毒性 过敏反应 神经毒性 血液系统损害 胃肠道反应 二重感染 双硫仑样反应,机理：进入肾小管小管上皮细胞后选择性的与线粒体膜结合，引起能量代谢障碍，线粒体呼吸管窘迫以致细胞坏死。 有些可作为半抗原引起免疫炎性反应，累及肾小管间质，引起急性药物性间质炎。,肾毒性,症状：过敏性休克、药物炎、皮疹、血管神经性水肿、血液恶病质、胶原性疾病等过敏反应。其中以迟发性过敏反应危险最大症状：（轻微）：头痛、头晕、感觉异常 严重：精神错乱、谵妄，惊厥、癫痫 如：头孢酚（Cephalotin）、头孢唑 (Cefazolin) 等可,过敏反应,神经毒性,胃肠道反应,症状：恶心、呕吐、腹泻,二重感染,广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不 敏感菌(如真菌等) 乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。,血液系统损害,症状：肠胃出血,
