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1、狼疮性肾炎的诊疗进展,范兴忠,诊断需注意的几个问题,典型病例诊断不难，但须注意特殊的临床问题 少部分LN（特别是膜性）起病类似原发性肾病综合征，若干月后逐渐出现全身系统受累。,男性狼疮,高峰年龄是1535岁，肾脏、心血管、肺、肝、浆膜腔、中枢神经系统、血液系统病变较女性多见（或严重）；自身抗体阳性率、阳性滴度较低，而与血管病变、血管栓塞相关的抗中性粒细胞髓过氧化酶抗体（MPO-ANCA)等自身抗体阳性率高于女性，男性狼疮病理表现重症（.V型）较多，血管炎病变较重，治疗上男性狼疮对激素常规治疗反应欠佳，预后差。,老年狼疮,60岁以上发病者只占4%，老年病人表现隐匿，似干燥综合症、类风湿性关节炎、
2、间质性肾炎等，而肾脏病变较轻，发展缓慢，仅10%-15%病人有肾脏受累表现。,确定病情活动是治疗的前提,Urowitz提出，临床上有以下7项中2项以上则可100%肯定疾病处于活动期：(1)关节炎；（2）白细胞减低、低补体血症及抗DNA抗体阳性；（3）皮肤粘膜损害；（4）胸膜炎、心包炎；（5）精神、神经系统损害（头痛、感情行为异常、意识障碍、抽搐等）；（6）血管炎；（7）血尿。,LN肾功能突然恶化,要考虑到药物、溶血、感染、脱水等引起急性肾小管坏死或间质肾炎的可能性，同时应考虑到本病转型、病变活动等。,1）其他自身免疫病 2）其他结缔组织病 3）有多系统损害的疾病，如感染、中毒、癌症、变态反应等
3、 4）药物性狼疮,治疗,常用免疫抑制剂的应用原则,治疗必须遵循 分级治疗原则/个体化原则,无SLE的临床表现，尿检正常，仅有免疫血清学检查异常，肾活检呈型（正常）或型（系膜增值型）病变者， 临床上呈轻型病变（尿检异常）伴全身SLE轻度变现，病理呈现型（局灶节段型）者，可用小剂量糖皮质激素（20-40mg/d）。,临床上呈大量蛋白尿或肾病综合征、尿红细胞不多、尿量不减、肾功能稳定，而病理呈V型（膜型）a、b者，长期用强的松（40mg/d，6个月以上）及细胞毒类药物可使病情好转。 活动性SLE伴肾炎综合征、病理改变呈型（弥漫增值型）、严重型或V型c、d者，中小剂量强的松不足以控制病情，须将强的松加
4、至40-60mg/d半年左右，单用强的松不足以控制病情，且易向慢性发展，故应并用细胞毒类药物，如CYC冲击，半年后改用Aza，直至病情稳定。,活动LN肾功能进行性恶化，活动性LN（如重度弥漫增生、新月体形成或伴血管病变）首选甲基强的松龙(MP)冲击继以口服强的松60mg/d（撤药速度取决于病情稳定程度），并配合CYC冲击或口服，或Aza治疗。,本病伴溶血性尿毒症、血栓性血小板减少、或伴血清磷脂抗体阳性血栓性微血管病时，考虑强的松与细胞毒类药物的基础上用抗凝药物或小剂量阿司匹林减少血栓性栓塞合并症。NIH正在研究以一种卤代腺苷类似物-氟达拉滨联合CYC冲击治疗增生性LN。超大剂量CYC冲击加自体
5、干细胞回输是目前最强效的免疫抑制诱导治疗。,激素加霉酚酸酯（MMF）治疗增生性LN已引起广泛关注，MMF是一种新型的免疫抑制剂，是次黄嘌呤单核苷酸脱氧酶（IM-PDH）非竞争性、选择性和可逆性的抑制剂。在体内代谢成霉芬酸（MPA），MPA选择性作用于淋巴细胞，对肝脏和骨髓细胞无影响，因而无肝和骨髓毒性作用。,序贯治疗方案：CYC诱导加Aza维持治疗增生性LN 其他免疫机制及治疗：Aza比单纯使用强的松治疗稍占优势，作为替代治疗，Aza适用于相对较轻的LN病人。Fu等将WHO分类的、V型儿童LN患者分成两组：一组仅用CsA,另一组用强的松口服加口服CYC，两组治疗效果均令人满意。CsA治疗组病人
6、的生长速度明显增高，而激素+CYC治疗组导致持续生长发育缓慢。,V型LN的治疗：膜性病变伴肾病综合症范围蛋白尿：隔日大剂量强的松（1-2mg/kg）持续两个月，以后3-4个月左右减量至隔日0.25mg/kg。可选择的附加治疗：CsA：5mg/kg/d；CYC冲击:每1-3个月1g/m2；口服CYC：2mg/kg/d；MP/苯丁酸氮芥；MP冲击（1.0g/d），3天后用强的松0.5mg/kg/d，连用27天，或有苯丁酸氮芥3-6mg*m2/d，连用30天。每次治疗3个疗程。,糖皮质激素：甲强龙冲击治疗（1.0g/d，疗程3-5天），继以中等剂量强的松维持,细胞毒类药物,CYC冲击治疗可降低外周血
7、CD4+、CD8+细胞和B细胞数，抑制抗体产生的效应特别好，对消除LN的非特异性炎症和T细胞介导的免疫也有效；强的松1mg/kg/d，4-8周后逐渐减量，CTX0.5-1.0g/m2分两日加入250ml0.9%氯化钠溶液中1.2h静脉滴入，每月一次，用药日行水化疗法（提前12h至治疗后24h内给予等渗液体3-4L），每次用量可根据白细胞下降程度适当调整，使白细胞明显下降又不低于2.0*10/L或和粒细胞绝对计数不低于1*10/L为宜,环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎的机制及临床,CTX的药理作用,CTX原型无细胞毒作用，进入体内主要在肝微粒体酶与细胞色素P450作用下，氧化、裂解生成中间产物醛磷酰胺
8、，它经血循环转移到细胞内，分解出有强大烷化作用的磷酰胺氮芥（细胞毒作用的关键成分），才与DNA发生烷化，形成交叉连接，影响DNA功能。,CTX口服吸收良好，约1小时血浆达最高浓度，体内半衰期4-6.5小时，在48小时内可由肾脏排出50-70%（68%为代谢产物，32%为原型），肾功能减退时应适当减量。用药量的30%以活性型由尿排出，故对肾和膀胱有一定刺激性。血液透析可排出30-72%。,在体液免疫方面，-CTX可使B细胞数目明显减少，抑制自身抗体生成。在细胞毒性药物中，CTX抑制抗体产生的作用尤为突出。,在细胞免疫方面，以不同剂量的CTX（每日0.2-2/m2）静脉治疗多发性硬化发现，小剂量-
9、CTX主要对CD8+细胞有明显抑制作用，而对CD4+无明显影响，随着剂量的增加，对CD4+细胞的抑制作用越来越强，但对CD8+细胞的作用无明显变化，Moody等指出，在-CTX治疗后CD8+细胞回升最快，B细胞次之，CD4+细胞则需4个月后方能恢复至原有水平。以上结果说明-CTX对细胞免疫的调节既有剂量依赖性，又有选择性。 CTX主要作用于免疫细胞的定向干细胞，故它的作用缓慢持久。,-CTX对LN的疗效,1986年Austin等报道了NIH治疗LN17年的前瞻性临床对照研究。激素组：强的松1mg/（kg*d），持续4-8周渐减量至隔日小剂量维持；口服CTX组：CTX4mg/（kg*d）；口服A
10、ZP组：AZP4mg/（kg*d）；口服CTX+AZP组：CTX和AZP各为每日2mg/（kg*d）；-CTX组；以上使用细胞毒药物的4个治疗组均使用小剂量激素，10年时各治疗组的ESRD的发生率分别为激素组63%、口服CTX26%、口服AZP22%、口服AZP+CTX10%、-CTX6%。,IV-CTX的副作用,1 一过性骨髓抑制：IV-CTX引起白细胞下降有动态规律，7-14天明显下降，3-4周基本恢复，故宜每月冲击一次。 2 感染：NIH平均7年的研究显示，IV-CTX治疗后严重感染率（10%）明显低于单用激素者（29%），也低于口服CTX者（17%）。,3 性腺毒性 NIH报道，IV-
11、CTX治疗继发性闭经发生率（45%）低于口服CTX（71%）。Boumpas报道，年龄低于25岁，用药6个月以内者几乎无闭经危险，而30岁以上接受冲击治疗15次以上者，几乎100%闭经。Haubitz等报道CTX的性腺毒性是剂量依赖性。Chapman等也证实继发性闭经与CTX剂量、患者年龄有关。,4 膀胱毒性 IV-CTX与与口服CTX相比膀胱损害的危险期更短暂，主要发生在药物应用的36小时内，损伤机会由于水化和勤排空而减少，应用mesna（尿中CTX代谢产物结合剂）可预防CTX的膀胱毒性。,5 致癌作用 累积量不超过10克很少发生恶性肿瘤；超过30克则恶性肿瘤的发生率随剂量增加而增加；超过1
12、00克则恶性肿瘤的危险率甚高。 6 其他 IV-CTX治疗后恶心、呕吐常见，部分患者一过性转氨酶升高。,确定治疗方案,1 初始剂量：计算肾小球滤过率（GFR），若GFR高于正常水平的1/3，CTX初始剂量0.75g/m2体表面积（BSA),若GFR低于正常水平的1/3，CTX初始剂量0.5g/m2BSA,BSA=身高（cm)体重（kg)/3600EXP1/2.,2 利尿和勤排空 平均成人总量3升，儿童可用2L/m2。减少出血性膀胱炎的理想方法是应用Mesna。 3 控制恶心和呕吐 常用地塞米松加ondansetorn,4 检测血白细胞 CTX冲击治疗后10-14天最低，若白细胞最低值4000/ul，将下一次CTX用量增加至最大量1.0g/m2。,5 CTX冲击治疗的间期 6个月内每月1次（疾病活动严重者开始每3周1次),然后每3个月1次做维持治疗，替代维持治疗可用AZP2mg/(kg.d). 6 CTX治疗的维持期限，需在缓解后每3个月1次，至少维持1年。,谢 谢！,
