《超分子-环糊精【精美生物医学课件】》由会员分享，可在线阅读，更多相关《超分子-环糊精【精美生物医学课件】（104页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2018/10/15,1,题 目 超分子化学在药学研究中的应用,演讲人： 杨 波,2018/10/15,2,2018/10/15,3,Cell Surface Carbohydrates Involved in Molecular Recognition,2018/10/15,4,Pedersen 1967,2018/10/15,5,2018/10/15,6,2018/10/15,7,超分子化学（Supramolecular) :“研究分子组装和分子间键的化学”（Jean-Marie Lehn)。 “超越分子的化学”。 当代化学领域的前沿学科，作为化学科学的又一次升华，真正突破了共价键的范畴，
2、将共价键、分子间弱相互作用融为一体，组成更复杂、更具功能性，甚至更有序、更有目的性的多分子体系。 美国Science杂志在2005年7月创刊125年纪念专集中的总结，21世纪亟待解决的25个重大科学问题，唯一化学问题之一是“我们能够推动化学自组装走多远”,2018/10/15,8,图 从分子化学到超分子化学的基本特征,2018/10/15,9,超分子主体1 冠状化合物,2018/10/15,10,超分子主体2 环糊精,2018/10/15,11,超分子主体3 杯芳烃,2018/10/15,12,超分子主体4 Porhyrin,2018/10/15,13,超分子主体5 套索醚,2018/10/1
3、5,14,超分子主体6 富勒烯,2018/10/15,15,超分子主体7 碳纳米管,2018/10/15,16,环糊精(cyclodextrin, 简称CD)是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶催化降解得到的、由D-吡喃葡萄糖通过-1,4-糖苷键键合成环的半天然化合物。,2018/10/15,17,由于环糊精中的D-吡喃葡萄糖单元均采取未扭曲的椅式构象(4C1构象)，因此使得整个分子呈现一种截锥状的外形。环糊精中的所有伯羟基(即6位羟基)坐落于环的一侧，构成了其截锥状结构的主面(小口端)；而所有仲羟基(即2, 3位羟基)则坐落于环的另一侧，构成了环糊精截锥状结构的次面(大口端)。这些位于外侧的众多羟基
4、构成了环糊精亲水的外壁，而指向空腔的C3和C5上的氢原子以及糖苷键的氧原子则共同构成了环糊精富电性的疏水空腔。,2018/10/15,18,环糊精由于其自身的特殊结构，具有疏水的空腔和亲水的外壁，能够键合各种客体分子形成超分子包结配合物，作为分子识别的受体在超分子体系中有着广泛的应用。,2018/10/15,19,环糊精键合行为的光谱研究 ,成为环糊精对客体分子识别研究的主要表征手段,紫外可见(UV-vis)光谱 荧光光谱 圆二色 (CD)光谱 红外(IR)光谱 核磁共振(NMR)光谱,2018/10/15,20,环糊精作为药物载体的研究进展,环糊精可以选择性地键合各种有机客体分子，许多易挥发
5、、易分解、难溶、具异味、毒性的药物在其被包结进入环糊精空腔后其理化性质会发生多方面变化。 因此，环糊精在制药业被广泛应用于改善药物稳定性、溶解性、降低毒性、消除异味以及液体药物粉末化等,2018/10/15,21,表1.1 进入各国药典的环糊精及其性能,2018/10/15,22,表1.2 含有环糊精的药物制剂,2018/10/15,23,2018/10/15,24,2018/10/15,25,Uekama, K. Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 900.,2018/10/15,26,近几年来糊精与小分子药物包合物的报道逐年减少,设计新型环糊精给药体系 成为趋势,考虑
6、环糊精或修饰环糊精与细胞膜的作用机制 依靠环糊精对细胞膜流动性改变，增加细胞膜的通透性或内吞作用 将环糊精作为超分子的筑块，为靶向给药系统的构筑提供了一个方向 以共价键形式将药物分子连接在环糊精上，可以利用环糊精空腔与细胞膜的作用或与某些蛋白的作用将药物输送到作用靶点,2018/10/15,27,90 Kamada, M.; Hirayama, F.; Udo, K.; et al. J. Controlled Release 2002, 82, 407.91Uekama, K.; Minami, K.; Hirayama, F. J. Med. Chem. 1997, 40, 2755.92
7、 Hirayama, F.; Ogata, T.; Yano, H.; Arima, H.; Udo, K.; Takano, M.; Uekama, K. J. Pharm. Sci. 2000, 89, 1486.,环糊精键接药物 （直盲肠靶点药物）,2018/10/15,28,94 Salmaso, S.; Semenzato, A.; Caliceti, P. Bioconjugate Chem. 2004, 15, 997. 95 Cheng, J.; Khin, K. T.; Jensen, G. S.; Liu, A.; Davis, M. E. Bioconjugate Che
8、m. 2003, 14, 1007.,特异性作用于叶酸结合蛋白的药物载体,喜树碱抗癌靶点药物,2018/10/15,29,96 Pun, S. H.; Bellocq, N.C.; Liu, A.; Jensen, G.; Machemer, T.; Quijano, E.; Schluep, T.; Wen, S.-f. ; Engler, H.; Heidel, J.; Davis M. E. Bioconjugate Chem. 2004, 15, 831. 97 Shuai, X.-T.; Merdan, T.; Unger, F.; Kissel, T. Bioconjugate C
9、hem. 2005, 16, 322.,基因治疗药物试剂,跟上生物制药技术的发展，开发有效的蛋白质和核酸药物传输体系是非常紧迫的问题。,2018/10/15,30,分子组装,Kaifer, A. E. et al J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4304.,2018/10/15,31,Kraus, T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1715,晶体结构 - 环糊精在固态中的自组装,2018/10/15,32,Stezowski, J. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9880
10、; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9889; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 5115,2018/10/15,33,Anderson, H. L. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3456; Nat. Mater. 2002, 1, 160; Chem. Eur. J. 2003, 9, 6167.,分子组装 - 功能环糊精组装体,2018/10/15,34,Stoddart, J. F. et al. Org. Lett. 2003, 5, 3783; J. Am. Chem.
11、 Soc. 2004, 126, 11914.,2018/10/15,35,Reinhoudt, D. N. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4467; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 369; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 6627; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12266; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 17050.,2018/10/15,36,-环糊精、4,4-联吡啶和镍(II)离子构筑链条状超分子假聚轮烷,2018/10/1
12、5,37,Bayley, H. et al Science 2001, 291, 636.,2018/10/15,38,2018/10/15,39,Harada, A. et al J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5411.,2018/10/15,40,100 Pun, S. H.; Davis, M. E. Bioconjugate Chem. 2002, 13, 630. 103 Ooya, T.; Utsunomiya, H.; Eguchi, M.; Yui, N. Bioconjugate Chem. 2005, 16, 62.,纳米药物(例如聚轮烷）,在药
13、物传输、生物监测和组织工程方面有潜在的应用价值,2018/10/15,41,带有多条胺链的修饰环糊精聚轮烷 106 Li, J.; Yang, C.; Li, H. Z.; et al. Adv. Mater. 2006, 18, 2969.,如图所示的聚轮烷对非病毒基因传输和基因传输适用的生物材料的合成有着重要的研究价值,2018/10/15,42,Benito, J. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10355.,2018/10/15,43,Ooya,T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3852.,20
14、18/10/15,44,Park, C. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 1199.,2018/10/15,45,Mammen, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2754.,2018/10/15,46,Bertozzi, C. R.; Kiessling, L. L. Science, 2001, 291, 2357.,2018/10/15,47,Nijhuis, C. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12266.,2018/10/15,48,2018/10/15,4
15、9,2018/10/15,50,第二章 印楝素与环糊精衍生物的包合行为,实验部分,2018/10/15,51,主客体的结构式及其模拟图,2018/10/15,52,图 2.1 酚酞(310-5M)在pH 10.5水/乙醇(v:v = 5:1)混合缓冲溶液中加入主体enCD (a 至g ：0110-3M)的光谱吸收变化图（插图为计算分离常数（Kd）和摩尔吸光系数（）的非线性最小二乘曲线拟合分析）,竞争包结法测定该体系的稳定常数成为较好的方法。pH10.5的酚酞可以作为光谱探针,2018/10/15,53,图2.2 在pH 10.5水/乙醇(v:v = 5:1)混合缓冲溶液中enCD和AZ-B对酚
16、酞紫外可见光谱的影响 a. 310-5 M 酚酞; b. a + 510-4 M enCD; c-g. b + AZ-B (510-4 M510-3M),酚酞的吸光度随着印楝素B比例加入，呈现规律性的上升。,2018/10/15,54,表2.3 客体AZ-A和AZ-A与主体CD, enCD, dienCD, TMCD, DMCD和HPCD在25C pH 10.5水/乙醇(v:v = 5:1)混合缓冲溶液中包合稳定常数(Ks) 和吉布斯自由能变化(-G),（1）客体分子与环糊精主体的尺寸匹配在其配位过程中起主要作用。 （2）羟丙基取代基的引入相对于原有的仲羟基显然可以扩展环糊精的疏水空腔。(3) CD 的单氨基取代可以造成多种协同的分子间弱相互作用从而增强配位包结能力,2018/10/15,55,图 2.3 dienCD 和 enCD 在25 C D2O中存在和不存在AZ-B 的1H NMR谱图 (a) enCD, (b) enCD/AZ-B包合物, (c) dienCD, (d) dienCD/AZ-B包合物 (星号代表水峰),
